負荷劑量伊班膦酸鈉與常規劑量唑來膦酸聯合化療胃癌骨轉移的療效觀察

化改改 朱琰琰 王朝杰 肖子婷 馬 寧 張星南 田 健周 云 于 洋 周建煒

胃癌是全球高發腫瘤之一，其發病率占消化道腫瘤首位[1]。骨骼是晚期胃癌常見的轉移器官之一[2]。伊班膦酸鈉與唑來膦酸均屬第3代二膦酸鹽類藥物，能夠抑制骨吸收，降低血鈣水平，可用于治療癌癥骨轉移或腫瘤引發的高鈣血癥[3-4]。在本次研究中，我們收集了本院63例胃癌伴骨轉移的患者，并隨機給予FOLFOX全身化療或負荷劑量伊班膦酸鈉與常規劑量唑來膦酸聯合化療進行治療，旨在探究負荷劑量伊班膦酸鈉與常規劑量唑來膦酸聯合化療對胃癌骨轉移的治療效果，以期為晚期胃癌的臨床治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象的納入與基本資料采集

收集我院腫瘤內科2016年1月1日至2017年06月30日經CT、核磁共振或骨掃描確診的胃癌骨轉移患者共計63例，包括男性40例，女性23例。年齡36～72歲，平均年齡(53.43±4.21)歲。所有患者均排除其他惡性腫瘤、糖尿病、嚴重心腦血管疾病、自身免疫系統疾病等。由專業研究人員采集患者的體質指數(Body Mass Index,BMI)、吸煙史、飲酒史等基本臨床資料。本項目開展經本院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 治療方案

采取隨機數表法將63例患者分為對照組(n=32)與觀察組(n=31)。對照組治療：給予FOLFOX全身化療，即:奧沙利鉑：100 mg/m2iv gtt(2 h)d1 ；四氫葉酸：200 mg/m2iv gtt d1～d5；5-氟尿嘧啶：500 mg/m2·iv·gtt·d1～d5。每4周重復一次。試驗組：在對照組治療的基礎上，給予負荷劑量伊班膦酸鈉(艾默坤，國藥準字H20123095，成都苑東生物制藥股份有限公司)與常規劑量唑來膦酸(天晴依泰，國藥準字H20041346，正大天晴藥業集團股份有限公司)。給藥方案如下：伊班膦酸鈉首劑6 mg/d，連續3 d，隨后6 mg/4周；唑來膦酸4 mg/周。觀察組與對照組均治療24周。

1.3 觀察指標

分別于治療前一天與治療結束后一天檢測患者血清鈣離子、ICTP、BAP、beta-CTX與OC等指標，并對患者進行KPS評分。由專業醫護人員使用含促凝劑采血管抽取患者外周血10 ml，血液標本在1 h內于4 ℃條件下以12 000 g離心力離心15 min，收集上層血清進行血鈣、ICTP、BAP、beta-CTX與OC等指標的檢測。檢測儀器為全自動生化分析儀ADVIA 2400(德國西門子)。KPS評分由研究人員進行，參照標準如下[5]：⑴正常，無癥狀和體征，100分；⑵能進行正常活動，有輕微癥狀和體征，90分；⑶勉強可進行正常活動，有一些癥狀或體征，80分；⑷生活可自理，但不能維持正常生活工作，70分；⑸生活能大部分自理，但偶爾需要別人幫助，60分；⑹常需人照料，50分；⑺生活不能自理，需要特別照顧和幫助，40分；⑻生活嚴重不能自理，30分；⑼病重，需要住院和積極的支持治療，20分；⑽重危，臨近死亡，10分；⑾死亡，0分。

1.4 療效評估

治療前一天、治療結束后一天、治療結束后一個月分別對患者行全身骨掃描檢查，以評估臨床療效。評估標準參照實體瘤療效評價標準[6]：①完全緩解(complete response，CR)：骨轉移腫瘤完全消失且無新病灶出現，持續≥1個月；②部分緩解(partial response，PR)：骨轉移腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積縮小≥50%并持續≥1個月，且其他病變無進行性加重；③穩定(stable disease，SD)：骨轉移腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積縮小<50%，或增大≤25%；④進展(progressive disease，PD)：骨轉移腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積增大>25%。有效率(%)=(CR+PR)/總例數×100%；疾病控制率(%)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。治療期間由專業研究人員統計兩組患者的死亡率。治療期間死亡率=治療期間死亡人數/總例數×100%。

1.5 隨訪

依據患者納入研究的時間，治療后對患者進行12個月電話隨訪，記錄兩組患者的生存時間。隨訪終點為：①12個月內患者死亡；②12個月內患者退出該項研究；③12個月隨訪結束。

1.6 統計學分析

2 結果

2.1 治療前兩組患者臨床基本資料及相關指標的比較

兩組患者的臨床基本資料及相關指標，見表1。治療前兩組患者在年齡、性別組成、BMI、吸煙史、飲酒史、血清ICTP、BAP、beta-CTX與OC水平、KPS評分等方面的差異均無統計學意義(P>0.05)。

表1 治療前兩組患者臨床基本資料及相關指標的比較

2.2 治療后兩組患者相關指標的比較

如表2所示，相比于對照組，治療后試驗組的血清ICTP、BAP、beta-CTX與OC水平顯著降低、KPS評分明顯增高，且差異具有統計學意義(P<0.05)。

表2 治療后兩組患者相關指標的比較

2.3 兩組患者療效評價的比較

治療后觀察組CR 10例，PR 13例，SD 3例，PD 5例，在治療期間無死亡；對照組CR 7例，PR 11例，SD 3例，PD 11例，其中2例在治療期間死亡。相比于對照組，試驗組的治療有效率、疾病控制率明顯提高，而治療期間死亡率顯著下降(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者療效比較/%

2.4 生存分析

治療后兩組研究對象均經12個月隨訪，觀察組有2例死亡，對照組有7例死亡，結果如圖1。觀察組與對照組的MST分別為11.6個月和10.2個月，OS分別為93.5%和76.7%。與對照組相比，觀察組患者的MST延長，OS提高，且差異具有統計學意義(log-rank，P=0.026)。

3 討論

伊班膦酸鈉是破骨細胞的強效抑制劑，不但可以抑制破骨細胞活性及成熟，還能誘導破骨細胞凋亡，進而阻斷多種原因所致的骨吸收增加[7]。此外，研究發現，伊班膦酸鈉還可在體外誘導多種腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞分泌產生骨基質金屬蛋白酶、甲狀旁腺素相關蛋白和血管內皮生長因子等活性物質并抑制其活性，從而抑制腫瘤細胞對骨質的黏附。伊班膦酸鈉是迄今為止最高效、低毒的第三代雙膦酸鹽藥物[8-9]。唑來膦酸是臨床試驗中顯示作用最強的第三代雙膦酸鹽化合物之一，其作用機制與伊班膦酸鈉類似。唑來膦酸臨床劑量僅為4 mg，每月一次，治療劑量低，用藥次數少，卻能產生比其它雙膦酸類藥物更明顯更長久地抑制骨質吸收作用[10]。如今，伊班膦酸鈉與唑來膦酸在臨床上已有廣泛應用，主要用于治療乳腺癌和前列腺癌骨轉移的患者[11-14]，而目前尚無關于上述兩種藥物對胃癌骨轉移患者的治療的相關報道。

圖1 觀察組與對照組患者的生存分析

在本次研究中，我們發現，相比于FOLFOX化療，負荷劑量伊班膦酸鈉與常規劑量唑來膦酸聯合FOLFOX化療可明顯降低胃癌骨轉移患者的血鈣、ICTP、BAP、beta-CTX與OC水平，表明聯合治療方案對患者溶骨反應的抑制作用顯著。此外，聯合方案治療的患者的KPS評分、治療有效率、疾病控制率均有所提高，治療期間死亡率降低，生存期延長，這些結果一方面是因為伊班膦酸鈉與唑來膦酸抑制溶骨反應，降低血鈣含量，減輕了患者的疼痛，另一方面也是因為伊班膦酸鈉與唑來膦酸可抑制腫瘤細胞對骨質的黏附，從而抑制腫瘤骨轉移的過程，使得患者生存期延長。

本研究尚有以下不足之處：①本次研究中收集的病例數有限，未來仍需更多大樣本研究對本次研究的結論進行驗證；②本次研究納入的患者均來自于本院，這可能會對研究結果造成一定的偏倚影響，今后需要多中心的隊列研究來進一步驗證我們的結果。

綜上所述，本研究首次對負荷劑量伊班膦酸鈉與常規劑量唑來膦酸聯合FOLFOX化療治療胃癌骨轉移患者的臨床療效進行探究，并發現聯合治療方案治療胃癌骨轉移的療效顯著，具有較高臨床價值，有望為胃癌骨轉移的治療提供新思路。