青年非創傷性腦出血診療進展

王柳清，王中原

青年非創傷性腦出血指18～50歲人群發生的非創傷性腦實質出血，發病率較低［1］，但青年是家庭和社會的中堅力量，發生非創傷性腦出血對其身體、精神及家庭造成的影響更加嚴重，故防治青年非創傷性腦出血具有重要意義。青年非創傷性腦出血的發病原因、危險因素等與老年非創傷性腦出血不同，治療方法也存在一定差異。筆者檢索國內外相關文獻，主要綜述了青年非創傷性腦出血的診療進展，旨在提高臨床醫生對青年非創傷性腦出血的診療水平。

1 流行病學

研究表明，青年非創傷性腦出血發病率為10.0%～38.5%［1］，但目前尚缺乏有關我國青年非創傷性腦出血發病率的數據。MARINI等［2］通過分析年齡＜45歲青年卒中人群發現，腦出血占20.2%，蛛網膜下腔出血占22.5%，腦梗死占57.3%；LIN等［3］研究結果顯示，青年非創傷性腦出血與腦梗死發病率比值為1∶1.5～2.0，且該比值隨年齡增長而變小，＞75歲非創傷性腦出血與腦梗死發病率比值為1.0∶5.4，提示與老年人群相比，青年人群更易發生非創傷性腦出血。

2 危險因素

目前，有關青年非創傷性腦出血危險因素的研究報道較少。MONFORTE等［4］研究結果顯示，大量飲酒是青年非創傷性腦出血的獨立危險因素（OR=13.31）。KOIVUNEN等［5］研究結果顯示，高血壓（OR=5.71）、糖尿病（OR=2.40）、圍絕經期女性（OR=2.50）、煙草（OR=1.58）、高濃度咖啡因攝入（OR=1.73）均可增加18～49歲人群非創傷性腦出血發生風險。此外，年齡、性別、使用抗凝藥物及遺傳等均為青年非創傷性腦出血的影響因素，其中女性、遺傳是青年非創傷性腦出血有別于老年非創傷性腦出血的危險因素。

2.1 女性 MILLER等［6］研究結果顯示，妊娠期女性發生非創傷性腦出血的概率是正常人的2倍，產褥期女性發生非創傷性腦出血的概率是正常人的28.3倍，分析其原因可能與妊娠期和產褥期女性血液處于高凝狀態有關。YOSHIDA等［7］研究表明，高齡產婦、有高血壓病史、妊娠期高血壓、子癇、凝血功能障礙性疾病、有吸煙史等均是妊娠相關腦出血的危險因素，而腦血管疾病、子癇及HELLP綜合征是妊娠相關腦出血的主要發病原因。

2.2 遺傳 目前，腦出血相關的基因序列集中于編碼載脂蛋白E（ApoE）、膠原α1（Ⅳ）鏈（COL4A1）、KRV捕獲蛋白1（KRIT1）、腦海綿畸形蛋白2（CCM2）及淀粉樣前體蛋白（APP）等［8］。2007年，LABAUGE等［9］研究表明，家族性腦海綿狀血管瘤的致病基因與KRIT1、CCM2等有關，這些基因表達的蛋白質形成相鄰血管的連接點，蛋白與蛋白之間相互作用形成復合物，共同增強血管、細胞間的信息聯系。但基因研究涉及不同種族及地理環境，仍需大樣本量研究進一步分析［10］。

2007年，國際卒中遺傳學聯盟（International Stroke Genetics Consortium）［11］成立，其使命是通過研究在全球多個研究機構入組的患者來識別影響卒中患病風險、臨床預后和治療效果的遺傳學基礎。目前的研究發現，RNF213c.14576G＞A（rs112735-431）突變與亞洲煙霧病并動脈粥樣硬化有關，純合子患者發病更早、病情更嚴重［12］；約50%的毛細血管擴張癥伴腦動靜脈畸形患者有RASA1或EPHB4基因突變，RASA1主要編碼Ras GTPase激活蛋白，屬于絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路的抑制性調節蛋白［13］；遺傳性出血性毛細血管擴張癥屬于常染色體顯性遺傳病，病變部位在血管壁，臨床表現為毛細血管擴張、血管動靜脈畸形和動脈瘤等，多數患者有ENG（編碼內皮糖蛋白）和ACVRL1（編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶受體R3）基因突變，二者均參與轉化生長因子β信號轉導通路［14］。

目前，雖然對腦出血的遺傳基因研究取得一定進展，但尚不能通過已掌握的遺傳信息制定腦出血干預措施。

3 發病原因

腦出血SMASH-U分型是MERETOJA等［15］于2012年新提出的腦出血病因分型方法，其將腦出血病因分為腦血管結構性因素、藥源性、淀粉樣血管病、系統性疾病、高血壓及不明原因，詳見表1。但高血壓究竟是腦出血的危險因素還是病因目前尚仍有爭議。國內多數研究傾向于認為，青年非創傷性腦出血的發病原因以高血壓和腦血管畸形最為常見，危險因素為吸煙、飲酒、家族史等［16-17］。

表1 腦出血SMASH-U分型標準Table 1 SMASH-U typing standard of intracerebral hemorrhage

與老年非創傷性腦出血不同，青年非創傷性腦出血伴劇烈頭痛者應考慮可逆性腦血管收縮綜合征，其主要臨床表現為反復雷擊樣頭痛，伴或不伴有局灶性神經功能缺損或癲癇發作［18］。可逆性腦血管收縮綜合征多見于20～50歲人群，女性居多，其可在發病第1周表現為凸面蛛網膜下腔出血或腦出血癥狀，之后以腦梗死為主要特征［19-20］。腦血管造影是確診可逆性腦血管收縮綜合征的“金標準”，主要表現為雙邊“珠”字形串［19］。此外，青年人群因更易存在藥物濫用現象，故通過藥物反應性高血壓、藥物相關性靜脈炎、顱內血管痙攣及腦血管收縮綜合征引發腦出血的概率更高［21］。不同于老年藥物性腦出血多因血管活性藥物引起，青年藥物性腦出血除已知的抗凝劑、抗血小板藥物、溶栓藥物、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等藥物外，還包括抗偏頭痛藥物等［22］。

4 診斷

4.1 臨床表現 非創傷性腦出血的臨床表現可以反映潛在的發病原因、出血位置及出血量等。既往研究表明，非創傷性腦出血發病年齡越小，神經功能缺損程度越輕，分析其原因可能與年齡越小則腦組織結構及腦血管代償較好有關［5］；若患者發病前數天或數周頭痛不適，則可能是腦靜脈栓塞、可逆性腦血管收縮綜合征所致腦出血［23］；若患者合并腫瘤，則有瘤卒中的可能［5］；若患者合并先兆性偏頭痛，則需警惕腦動靜脈畸形［24］；若同一部位再次出血，則有腦海綿狀血管瘤的可能［25］；若患者有發熱及菌血癥病史，則有感染性心內膜炎致腦出血的可能［26］；有腦出血家族史則需排除遺傳性出血性毛細血管擴張癥、海綿狀血管瘤及基因突變等［10］；有腦動靜脈瘺、腦靜脈竇血栓形成者常合并搏動性耳鳴［10，27］。因此，臨床醫生應重視非創傷性腦出血患者的臨床表現。

4.2 影像學檢查 對急診非創傷性腦出血患者，CT檢查速度及靈敏度優于磁共振成像（MRI），明確診斷后采用MRI有助于評估顱內血管代償情況及發病原因。ROMERO等［28］認為，對青年腦葉出血患者，排除高血壓及使用抗凝藥物后應懷疑有動靜脈畸形的可能，可進一步行CT血管成像（CTA）、CT血管造影（CTV）等檢查以明確診斷；對疑似慢性腦出血患者行MRI檢查時應包括敏感度加權序列（DWI）或梯度回波序列（GRE），其中CT斑點征評分可很好地預測腦出血患者血腫擴大和臨床預后。

5 治療及預防

5.1 藥物治療 青年非創傷性腦出血患者內科保守治療藥物基本與老年非創傷性腦出血患者一致，包括營養支持、內科護理、降顱壓等，對合并腦靜脈竇血栓的腦出血患者應同時行抗凝治療［29］。目前，青年非創傷性腦出血患者是否迅速強化降壓治療尚存在爭議，如INTERACT試驗［30］表明，腦出血急性期迅速降壓有利于患者早期及遠期肢體功能恢復。但INTERACT-2試驗［31］將2 839例高血壓性腦出血患者隨機分為目標收縮壓（SBP）＜140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）組和＜180 mm Hg組，結果顯示，目標SBP＜140 mm Hg組患者鮮有獲益；ATACH-2試驗［32］將1 000例原發性腦出血患者隨機分為迅速降壓治療組（SBP 110～139 mm Hg）和保守降壓治療組（SBP 140～179 mm Hg），結果顯示，兩組患者預后無明顯差異，但迅速降壓組患者腎功能損傷發生風險增加。因此，建議將青年非創傷性腦出血急性期患者SBP維持在140～160 mm Hg［18］。

5.2 手術治療 目前，尚缺乏青年非創傷性腦出血患者手術治療的相關指南。既往研究表明，行早期血腫清除術的腦出血患者預后良好［33-34］，但上述研究對象中僅少數青年腦出血患者。KOIVUNEN等［35］進行的回顧性研究發現，早期腦血腫清除術有利于降低青年非創傷性腦出血患者發病3個月內病死率。

5.3 二級預防 青年非創傷性腦出血患者預防策略與老年非創傷性腦出血患者大致相同［18］。SCHWARTZ等［36］研究表明，SBP≤130 mm Hg且舒張壓≤80 mm Hg有助于降低高血壓性腦出血患者復發率及其他腦血管事件發生風險。因此，血壓管理是青年非創傷性腦出血患者二級預防的重要措施，尤其對腦出血發生前不清楚自己罹患高血壓的患者，首先應排除繼發性高血壓的可能。此外，腦出血患者應避免使用抗血栓藥物、抗凝藥物等，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑［21］、他汀類藥物［37］因會增加腦出血事件也應盡量避免使用。對腦靜脈竇血栓形成所致腦出血患者，應避免繼續使用避孕藥或其他含雌激素成分藥物。

MAST等［38］研究表明，合并腦動靜脈畸形的腦出血患者發病后第1年腦出血復發率約為18%，且致殘率和致死率較高。因此，對合并腦動靜脈畸形的腦出血患者應盡早實施血管內栓塞術、手術治療及立體定向放射治療等［39］。由煙霧病所致腦出血患者再出血發生率約為7%，而采取直接顱內-顱外旁路手術和間接旁路手術可改善患者側支循環，尤其對后循環系統腦出血患者［40］。對海綿狀瘤所致腦出血患者，陽性家族史、出血病史、合并局灶性神經功能損傷、幕下及深部腦出血病灶均會增加患者再出血發生率［41］。一項大型薈萃分析結果顯示，腦干部位海綿狀瘤患者5年再出血發生率約為31%［42］。有研究表明，神經外科切除術治療海綿狀瘤所致腦出血的臨床療效優于立體定向放射治療［43］，但由于涉及多學科且患者存在個體差異等，目前關于海綿狀瘤所致腦出血的最佳治療方式仍有待商榷［44］。

6 預后

目前研究表明，高齡、女性、高美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分、意識水平下降、大面積腦出血、幕下位置出血、多發性腦出血、高白細胞計數、高糖血癥、多發并發癥（如肺部感染、深靜脈血栓形成、心律失常、肝腎功能衰竭、電解質紊亂等）均是腦出血患者早期死亡的危險因素［5，17，36，45］。UMEANO 等［46］研究了性別和年齡交互作用對腦出血患者早期預后的影響，結果顯示，對年輕患者，女性是一個保護因素；但對年齡＞60歲患者，女性反而成為一個危險因素。另外，社會地位、經濟收入、民族、地域分布等也對腦出血患者預后有一定影響，如美國一項研究表明，非洲青年人腦出血病死率是白種人的5倍［47］。有特定基因突變的青年非創傷性腦出血患者，復發率高于普通人群，如COL4A1基因突變患者在運動時極易發生腦出血，患者常表現為反復腦出血［48］。

7 小結

青年非創傷性腦出血的發病率、危險因素、發病原因等方面均有不同于老年腦出血的地方，尤其是病因方面，需考慮到基因及激素水平等。多數隨機對照試驗表明，青年腦出血手術治療效果優于老年患者，但對神經功能康復的長遠影響仍有待進一步探究［35］。