血清視黃醇結(jié)合蛋白、N末端腦鈉肽前體及銅藍(lán)蛋白水平對高血壓并射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的診斷價(jià)值研究

顧偉

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）是慢性心力衰竭的一種常見類型，占心力衰竭患者總數(shù)的40%～71%，主要表現(xiàn)為左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）正常或輕度降低，心肌舒張功能降低，順應(yīng)性損傷，僵硬度明顯增加［1-2］。目前，HFpEF尚缺乏明確的診斷指標(biāo)及特效藥物，治療效果不滿意。視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）是重要的脂肪細(xì)胞因子，與胰島素抵抗、代謝性疾病及高血壓左心室肥厚相關(guān)［3］。N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）是腦鈉肽前體（pro-BNP）分裂后無活性的N末端片段，較腦鈉肽（BNP）t1/2更長、更穩(wěn)定，其對心力衰竭的早期診斷、治療及預(yù)后評估具有重要意義［4-5］。銅藍(lán)蛋白（CP）是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，且與患者預(yù)后有關(guān)［6-7］。本研究旨在分析血清RBP、NT-proBNP及CP水平對高血壓并HFpEF的診斷價(jià)值，為早期診斷高血壓并HFpEF提供一定參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016—2017年復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院收治的高血壓并HFpEF患者115例作為觀察組，另選取同期單純高血壓患者35例作為對照組，HFpEF符合《射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭診治的中國專家共識》［8］中的HFpEF診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓；合并高代謝性疾病（如甲狀腺功能亢進(jìn)癥）、免疫系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤者；合并肺炎、肝炎及結(jié)核等急慢性感染者；伴有心、肝、腎等重要臟器功能障礙者。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、高血壓病程及高血壓分級比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者知情同意。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 觀察指標(biāo) 比較兩組患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及心功能指標(biāo)，觀察組中不同高血壓分級及紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及心功能指標(biāo)。

1.2.1 血清RBP、NT-proBNP及CP水平 采用免疫透射比濁法檢測血清RBP水平，試劑盒購自上海景源醫(yī)療器械公司，所用儀器為日立7600全自動(dòng)生化儀；采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清NT-proBNP水平，所用儀器為羅氏Cobas e601全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清CP水平，試劑盒購自博研生物科技有限公司。

1.2.2 心功能指標(biāo) 采用彩色多普勒超聲檢測心功能指標(biāo)，探頭頻率3～4 MHz，測定3個(gè)心動(dòng)周期，采用雙平面Simpson法檢測LVEF，并計(jì)算左心房容積指數(shù)（LAVI），LAVI=8·〔3π（A1×A2/L）〕-1·體表面積-1，其中A1和A2分別為心尖四腔和二腔切面測定的左心房最大面積，L為左房室瓣環(huán)連線中點(diǎn)至左心房頂部的距離。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)輸入Excel表，采用SPSS 15.0和MedCalc 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗(yàn)，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；繪制ROC曲線以評價(jià)血清RBP、NT-proBNP及CP水平對高血壓患者HFpEF的診斷價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及心功能指標(biāo)比較 兩組患者LVEF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及LAVI高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，見表2）。

表2 兩組患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及心功能指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of serum levels of RBP，NT-proBNP，CP and cardiac function indicators between the two groups

表2 兩組患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及心功能指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of serum levels of RBP，NT-proBNP，CP and cardiac function indicators between the two groups

注：RBP=視黃醇結(jié)合蛋白，NT-proBNP=N末端腦鈉肽前體，CP=銅藍(lán)蛋白，LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，LAVI=左心房容積指數(shù)

組別 例數(shù) RBP（mg/L） NT-proBNP（ng/L） CP（g/L） LVEF（%） LAVI（ml/m2）對照組 35 31.64±12.96 78.19±23.49 46.35±12.7755.68±16.38 18.64±8.64觀察組 115 58.67±21.32 149.35±51.37 76.38±23.6553.68±17.63 43.68±9.68 t值 7.102 7.932 7.188 0.597 13.724 P 值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 0.551 ＜0.01

2.2 觀察組中不同高血壓分級患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及心功能指標(biāo)比較 觀察組中不同高血壓分級患者LVEF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組中不同高血壓分級患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及LAVI比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組中高血壓2級、3級患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及LAVI高于高血壓1級患者，高血壓3級患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及LAVI高于高血壓2級患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 觀察組中不同NYHA分級患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及心功能指標(biāo)比較 觀察組中不同NYHA分級患者LVEF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組中不同NYHA分級患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及LAVI比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組中NYHA分級Ⅲ級、Ⅳ級患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及LAVI高于NYHA分級Ⅱ級患者，NYHA分級Ⅳ級患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及LAVI高于NYHA分級Ⅲ級患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

表3 觀察組中不同高血壓分級患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及心功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of serum levels of RBP，NT-proBNP，CP and cardiac function indicators in patients with different hypertension grades in observation group

表3 觀察組中不同高血壓分級患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及心功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of serum levels of RBP，NT-proBNP，CP and cardiac function indicators in patients with different hypertension grades in observation group

注：與高血壓1級比較，aP＜0.05；與高血壓2級比較，bP＜0.05

高血壓分級例數(shù)RBP（mg/L）NT-proBNP（ng/L）CP（g/L）LVEF（%）LAVI（ml/m2）1級 23 46.85±19.38 106.84±43.58 53.68±21.49 53.49±16.38 36.48±8.97 2級 59 57.37±21.46a 148.37±51.37a 72.39±23.47a 54.19±17.45 42.13±9.38a 3級 33 69.23±22.73ab 180.73±62.34ab 99.33±25.66ab52.90±18.6951.47±10.47ab F值 7.673 13.411 26.725 0.064 18.314 P值 0.001 ＜0.01 ＜0.01 0.957 ＜0.01

表4 觀察組中不同NYHA分級患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及心功能指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of serum levels of RBP，NT-proBNP，CP and cardiac function indicators in patients with different NYHA grades in observation group

表4 觀察組中不同NYHA分級患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及心功能指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of serum levels of RBP，NT-proBNP，CP and cardiac function indicators in patients with different NYHA grades in observation group

注：NYHA=紐約心臟病協(xié)會(huì)；與NYHA分級Ⅱ級比較，aP＜0.05；與NYHA分級Ⅲ級比較，bP＜0.05

NYHA分級例數(shù)RBP（mg/L）NT-proBNP（ng/L）CP（g/L）LVEF（%）LAVI（ml/m2）Ⅱ級 39 44.68±18.37 113.68±49.37 54.35±22.37 54.13±15.68 35.19±8.19Ⅲ級 47 58.42±22.18a 157.39±51.07a 71.76±24.76a 53.56±17.56 43.33±9.05aⅣ級 29 77.89±23.13ab184.29±63.18ab 113.49±25.69ab 53.27±19.2755.66±10.37ab F值 20.675 15.153 52.277 0.022 43.430 P 值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 0.957 ＜0.01

2.4 ROC曲線 繪制ROC曲線顯示，血清RBP水平診斷高血壓患者HFpEF的曲線下面積（AUC）為0.888， 血 清NT-proBNP水 平 為0.913， 血清CP水平為0.835；三者聯(lián)合檢測回歸方程y=0.093X1+0.05X2+0.138X3-16.266，其診斷高血壓患者HFpEF的AUC為0.978。三者聯(lián)合檢測診斷高血壓患者HFpEF的AUC大于血清RBP（Z=3.491）、NT-proBNP（Z=2.908）、CP（Z=5.087）水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；血清RBP、NT-proBNP、CP水平診斷高血壓患者HFpEF的AUC比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ZRBP比NT-proBNP=0.729、ZRBP比CP=1.390、ZNT-proBNP比CP=1.456，P＞0.05，見表5、圖1）。

表5 血清RBP、NT-proBNP、CP水平對高血壓患者HFpEF的診斷價(jià)值Table 5 Diagnostic value of serum levels of RBP，NT-proBNP and CP for HFpEF in patients with hypertension

3 討論

HFpEF是一種因左心室舒張過程中心臟平滑肌松弛功能降低導(dǎo)致的心力衰竭，主要表現(xiàn)為心肌順應(yīng)性損傷、心室肌肉舒張功能減弱，進(jìn)而引起左心室舒張末期充盈壓力增加［9-10］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者LAVI高于對照組，且LAVI隨高血壓分級及NYHA分級增加而升高，符合HFpEF特點(diǎn)。超聲是目前診斷HFpEF的常用手段，具有無創(chuàng)、價(jià)廉及便攜等優(yōu)勢，已廣泛用于評估左心室舒張功能，但其檢查結(jié)果易受醫(yī)師臨床技能水平影響。因此，尋找一種快速、準(zhǔn)確的方法診斷HFpEF是目前的研究熱點(diǎn)。

圖1 血清RBP、NT-proBNP、CP水平診斷高血壓患者HFpEF的ROC曲線Figure 1 ROC curve for serum levels of RBP，NT-proBNP and CP in the diagnosis of HFpEF in patients with hypertension

RBP是一種維生素A轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，屬于循環(huán)脂肪因子，其基因位于10q，長度為941 bp，由181個(gè)氨基酸組成，主要在肝臟分泌［11］。RBP可以與甲狀腺結(jié)合前清蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，并將RBP向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，多余RBP通過腎小管濾過，在近曲小管重吸收［12］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者血清RBP水平高于對照組，且其隨高血壓分級及NYHA分級增加而升高，提示血清RBP水平可能參與高血壓并HFpEF的發(fā)生發(fā)展，分析其原因可能與RBP通過調(diào)節(jié)糖脂代謝而引發(fā)高脂血癥和胰島素抵抗，進(jìn)而導(dǎo)致水鈉潴留、平滑肌增生及血管內(nèi)皮功能異常有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，血清RBP水平診斷高血壓患者HFpEF的AUC為0.888，最佳截?cái)嘀禐?7.913 mg/L，靈敏度為73.9%，特異度為94.3%，提示血清RBP水平對高血壓患者HFpEF具有一定診斷價(jià)值。

NT-proBNP是由腦鈉肽前體蛋白分解生成，是一種含有76個(gè)氨基酸的肽類激素，當(dāng)心室壁壓力升高或損傷時(shí)其水平明顯升高［13］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者血清NT-proBNP水平高于對照組，且其隨高血壓分級及NYHA分級增加而升高，提示血清NT-proBNP水平可能參與高血壓并HFpEF的發(fā)生發(fā)展。既往研究表明，NT-proBNP與左心室舒張功能、左心室舒張末期壓力及NYHA分級有關(guān)［14-15］。本研究結(jié)果顯示，血清NT-proBNP水平診斷高血壓患者HFpEF的AUC為0.913，最佳截?cái)嘀禐?7.090 ng/L，靈敏度為87.0%，特異度為85.7%，提示血清NT-proBNP水平對高血壓患者HFpEF具有一定診斷價(jià)值。

CP是一種糖蛋白，主要由肝臟合成，是細(xì)胞色素和多種酶的重要組成部分，主要功能是轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)體內(nèi)95%的銅元素，被認(rèn)為是多種功能的金屬蛋白酶，可參與銅及鐵的代謝過程［16］。HAMMADAH等［17］研究表明，CP在動(dòng)脈粥樣硬化形成和內(nèi)皮細(xì)胞功能維持方面具有重要作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者血清CP水平高于對照組，其隨高血壓分級及NYHA分級增加而升高，提示血清CP水平可能參與高血壓并HFpEF的發(fā)生發(fā)展，分析其原因可能與CP通過銅轉(zhuǎn)運(yùn)過程而發(fā)揮血管新生及抗氧化等作用有關(guān)［18］。本研究結(jié)果還顯示，血清CP水平診斷高血壓患者HFpEF的AUC為0.835，最佳截?cái)嘀禐?9.832 ng/L，靈敏度為62.6%，特異度為97.1%，提示血清CP水平對高血壓患者HFpEF具有一定診斷價(jià)值。本研究結(jié)果還顯示，三者聯(lián)合檢測診斷高血壓患者HFpEF的AUC為0.978；三者聯(lián)合檢測診斷高血壓患者HFpEF的AUC大于血清RBP、NT-proBNP、CP水平，提示三者聯(lián)合檢測能有效提高高血壓患者HFpEF的診斷價(jià)值，但具體機(jī)制尚未明確，需要進(jìn)一步探究。

綜上所述，血清RBP、NT-proBNP、CP水平隨著高血壓分級及NYHA分級增加而升高，可能參與高血壓并HFpEF的發(fā)生發(fā)展過程，且三者聯(lián)合檢測能有效提高高血壓患者HFpEF的診斷價(jià)值。

本文無利益沖突。