血清可溶性髓系細胞觸發(fā)受體1水平與下肢動脈硬化閉塞癥患者支架植入術后再狹窄的關系研究

馬強，王慰敏，龐宏剛，田紅燕

下肢動脈硬化閉塞癥是下肢動脈粥樣硬化斑塊形成引起的下肢動脈狹窄、閉塞，近年來隨著居民生活水平提高及人口老齡化社會進程加劇，下肢動脈硬化閉塞癥發(fā)病率呈逐年升高趨勢。支架植入是下肢動脈硬化閉塞癥的主要治療方法之一，已在臨床廣泛應用，但患者術后存在再狹窄風險［1］。目前研究認為，炎性反應介導的血管內皮過度增生是血管再狹窄的病理基礎［2-3］。髓系細胞觸發(fā)受體（TREM）是一種新的免疫球蛋白超家族受體，其可通過介導多條信號通路而促使單核細胞分泌大量炎性因子，如白介素1α、白介素β等，進而參與動脈粥樣硬化病理改變過程［4-6］；此外，TREM蛋白編碼基因存在的多個單核苷酸多態(tài)性位點可能與冠心病發(fā)生、發(fā)展有關［7-8］。但目前TREM與下肢動脈硬化閉塞癥患者支架植入術后再狹窄的關系尚不明確。可溶性髓系細胞觸發(fā)受體1（soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1，sTREM-1）是TREM家族成員，本研究旨在分析血清sTREM-1水平與下肢動脈硬化閉塞癥患者支架植入術后再狹窄的關系，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2010年1月—2016年1月在西安交通大學第一附屬醫(yī)院周圍血管科行支架植入術的下肢動脈硬化閉塞癥患者185例，均符合《下肢動脈硬化性閉塞癥治療指南》［9］中的下肢動脈硬化閉塞癥診斷標準。根據隨訪期間再狹窄發(fā)生情況將所有患者分為再狹窄組83例和無再狹窄組102例。納入標準：（1）年齡

18～80歲；（2）病變累及股淺動脈；（3）臨床資料及隨訪資料完整。排除標準：（1）合并嚴重肝腎疾病、惡性腫瘤、心房顫動者；（2）合并大動脈炎、梅毒感染等易導致血管狹窄的疾病者；（3）術后未規(guī)律服用抗血小板聚集藥物者；（4）妊娠期婦女。本研究經西安交通大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者知情同意。

1.2 治療方法 兩組患者均于常規(guī)局麻下采用Seldinger法穿刺健側股動脈，采用“翻山技術”對患肢血管進行造影檢查，明確血管狹窄范圍、程度、側支循環(huán)及流出道情況，常規(guī)行經皮球囊擴張血管成形術（percutaneous balloon angioplasty，PTA）治療，血管殘余狹窄率＞30%者行支架植入術，要求植入支架長度完全覆蓋病變部位、狹窄率＜10%且未遺留明顯夾層或其他嚴重并發(fā)癥。術中常規(guī)給予肝素3 000～5 000 U；術后6個月內給予阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產）100 mg/次、1次/d，氯吡格雷（賽諾菲圣德拉堡集團生產）75 mg/次、1次/d；之后長期給予阿司匹林100 mg/次，1次/d。

1.3 隨訪 所有患者于術后1個月行下肢動脈超聲或CT血管造影（CTA）檢查，之后每6個月門診隨訪1次，至少隨訪2年，以支架內或支架兩端5 mm內血管管腔狹窄率≥50%判定為再狹窄。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床資料 收集兩組患者臨床資料，包括年齡、性別、體質指數，高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、缺血性卒中發(fā)生情況，吸煙情況及下肢病變情況（包括血管病變長度、雙側病變及完全閉塞）。

1.4.2 血清sTREM-1水平 所有患者于術前清晨空腹時采集外周靜脈血3 ml，3 000 r/min離心5 min（離心半徑4 cm），留取上清液并置于-20 ℃冰箱保存待測，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清sTREM-1水平，試劑盒購自美國R&D公司，并嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.5 統計學方法 采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據處理，計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗；下肢動脈硬化閉塞癥患者支架植入術后再狹窄的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；繪制ROC曲線以評價血清sTREM-1水平對下肢動脈硬化閉塞癥患者支架植入術后再狹窄的預測價值，并計算曲線下面積（area under curve，AUC）。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 隨訪結果 本組患者隨訪2年無一例失訪，再狹窄發(fā)生率為44.9%（83/185），術后1個月內無一例發(fā)生再狹窄，平均發(fā)生時間為術后（17.5±7.9）個月。

2.2 臨床資料及血清sTREM-1水平 兩組患者年齡、男性比例、體質指數及高血壓、高脂血癥、冠心病、缺血性卒中發(fā)生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；再狹窄組患者糖尿病、下肢雙側病變、下肢完全閉塞發(fā)生率及吸煙率、血清sTREM-1水平高于無再狹窄組，下肢血管病變長度長于無再狹窄組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.3 多因素Logistic回歸分析 將再狹窄作為因變量，將表1中有統計學差異的指標作為自變量（變量賦值見表2）進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，下肢血管病變長度、下肢完全閉塞及血清sTREM-1水平是下肢動脈硬化閉塞癥患者支架植入術后再狹窄的獨立影響因素（P＜0.05，見表3）。

2.4 ROC曲線 繪制ROC曲線顯示，血清sTREM-1水平預測下肢動脈硬化閉塞癥患者支架植入術后再狹窄 的 AUC 為 0.884〔95%CI（0.837，0.906）〕， 最佳截斷值為274.29 ng/L，靈敏度為72.8%，特異度為91.1%，見圖1。

表2 變量賦值Table 2 Variable assignment

表3 下肢動脈硬化閉塞癥患者支架植入術后再狹窄影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of postoperative in-stent restenosis in patients with lower extremity atherosclerotic occlusive disease

表1 兩組患者臨床資料及血清sTREM-1水平比較Table 1 Comparison of clinical data and serum sTREM-1 level between the two groups

3 討論

下肢動脈是除冠狀動脈及頸動脈之外發(fā)生動脈粥樣硬化的最常見部位。目前，支架植入是嚴重血管狹窄或閉塞患者的主要治療手段，但患者術后易發(fā)生再狹窄，進而嚴重影響治療效果及預后［10］，已成為近年來血管腔內支架植入的難點及熱點。支架植入術后再狹窄一般分為早期狹窄和中晚期狹窄，早期狹窄指發(fā)生于術后1個月內的狹窄，主要與手術操作及抗血小板藥物使用不當有關；中晚期狹窄主要與支架對血管內皮持續(xù)刺激引起血管內皮細胞過度增殖有關［1-3］。此外，手術過程中對血管內皮細胞的損傷及血流流經支架時順應性改變產生的機械應力也可能是支架植入術后再狹窄的重要影響因素［11-12］。本組患者支架植入術后再狹窄發(fā)生率為44.9%，且均為中晚期狹窄。

圖1 血清sTREM-1水平預測下肢動脈硬化閉塞癥患者支架植入術后再狹窄的ROC曲線Figure 1 ROC curve for serum sTREM-1 level in predicting postoperative in-stent restenosis in patients with lower extremity atherosclerotic occlusive disease

近年越來越多研究表明，sTREM-1可能參與動脈粥樣硬化的病理改變過程［4-6］，具體機制可能如下：sTREM-1可通過介導多條信號通路而激發(fā)骨髓單核細胞分化增多，導致局部單核細胞-巨噬細胞浸潤，繼而引起多種炎性因子大量釋放，加速動脈粥樣硬化進程［4］；sTREM-1通過影響脂代謝而增加胞內脂質，導致泡沫細胞大量形成，進而促進動脈粥樣硬化［13］；此外，還有研究發(fā)現sTREM-1能激活基質金屬蛋白酶1（matrix metalloproteinase 1，MMP-1）和MMP-9，而后兩者均是影響斑塊穩(wěn)定性的重要因素，故sTREM-1可能影響斑塊穩(wěn)定性［4］。戴道鵬等［14］研究表明，血清sTREM-1可能參與動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程。筆者推測血清sTREM-1水平可能在下肢動脈硬化閉塞癥患者支架植入術后再狹窄過程中發(fā)揮重要作用。

本研究結果顯示，再狹窄組患者血清sTREM-1水平高于無再狹窄組，進一步行多因素Logistic回歸分析結果顯示，血清sTREM-1水平是下肢動脈硬化閉塞癥患者支架植入術后再狹窄的獨立影響因素；繪制ROC曲線顯示，血清sTREM-1水平預測下肢動脈硬化閉塞癥患者支架植入術后再狹窄的AUC為0.884，提示血清sTREM-1水平對下肢動脈硬化閉塞癥患者支架植入術后再狹窄具有一定預測價值，其可能成為下肢動脈硬化閉塞癥患者支架植入術后再狹窄的早期預測指標；但其敏感性稍差，故預測下肢動脈硬化閉塞癥患者支架植入術后再狹窄時需結合患者臨床表現。

綜上所述，血清sTREM-1水平是下肢動脈硬化閉塞癥患者支架植入術后再狹窄的獨立影響因素，且對支架植入術后再狹窄具有一定預測價值。但本研究仍存在以下不足：（1）本研究為單中心研究，樣本量較小，所得結果可能與真實世界存在偏差；（2）本研究基于減少混雜因素干擾考慮，僅納入股淺動脈硬化閉塞患者，故研究結果的適用范圍有限；（3）本研究僅收集患者術前血清sTREM-1水平，缺少長期動態(tài)變化的觀察。因此，本研究結果結論仍需大樣本量、多中心研究進一步證實。

作者貢獻：馬強、田紅燕進行文章的構思與設計，負責撰寫論文，對文章整體負責，監(jiān)督管理；王慰敏、龐宏剛進行數據收集、整理、分析及結果分析與解釋；田紅燕負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。