無創正壓通氣聯合纖維支氣管鏡肺泡灌洗對肺部感染患者臨床療效及基質金屬蛋白酶9、白細胞表面Toll樣受體4水平的影響

李慧，李麗，李朝鋒，黃玉夏

肺部感染可導致嚴重毒血癥或菌血癥，進而出現休克、意識模糊、血壓下降、昏迷甚至死亡等［1］。肺部感染患者氣道內的炎性分泌物增多，且患者自主咳痰能力減弱，使肺組織內黏液分泌物及炎性因子無法被有效清除，最終加重機體炎性反應［2］。纖維支氣管鏡經患者口或鼻進入氣道內，在可視狀態下能夠有效清除氣道內痰液及炎性分泌物，從而控制炎性反應［3］。無創正壓通氣（NIPPV）指通過鼻面罩、體外負壓等通氣方式增加體內肺泡通氣的一種輔助呼吸方法，適用于呼吸衰竭、重癥肺部感染及重癥哮喘等［4］。目前，關于NIPPV聯合纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療重癥肺部感染相關研究報道較少，筆者所在醫院采用NIPPV聯合纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療重癥肺部感染患者并取得良好效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取2013年1月—2017年1月百色市人民醫院收治的肺部感染患者164例，均有發熱、咳膿性痰等癥狀并經胸部CT檢查確診為肺部感染，且動脈血二氧化碳 分 壓（PaCO2）＞80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）［5］。 納入標準：無機械通氣史者；能夠耐受無創呼吸機的鼻罩或面罩者。排除標準：呼吸驟停者；合并嚴重心肝腎等臟器功能衰竭、血液系統疾病、神經系統疾病者；妊娠期及哺乳期婦女；異常煩躁者；伴有未控制的消化道出血者；使用激素超過2個月者。采用隨機數字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組82例。對照組患者中男42例，女40例；年齡30～64歲，平均年齡（45.4±7.8）歲；病程3～13 d，平均病程（8.7±2.1）d；疾病類型：支氣管擴張10例，重癥肺炎31例，慢性阻塞性肺疾病28例，腹部腫瘤5例，胸部腫瘤8例。觀察組患者中男45例，女37例；年齡29～63歲，平均年齡（46.4±7.1）歲；病程4～14 d，平均病程（9.0±2.0）d；疾病類型：支氣管擴張9例，重癥肺炎32例，慢性阻塞性肺疾病26例，腹部腫瘤6例，胸部腫瘤9例。兩組患者性別（χ2=0.220）、年齡（t=-0.859）、病程（t=-0.937）、疾病類型（χ2=0.292）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經百色市人民醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組患者給予祛痰、解痙平喘、吸痰、霧化吸入支氣管舒張藥物及抗生素等常規治療并行NIPPV：采用BiPAP呼吸機，選擇S/T模式，呼氣相壓力為3～6 cm H2O（1 cm H2O=0.988 kPa），吸氣相壓力為5～20 cm H2O。觀察組患者在對照組基礎上行纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療：術前4 h禁食水，灌洗治療過程中暫停使用BiPAP呼吸機并改用鼻導管吸氧，注意密切監測患者生命體征變化并使患者保持去枕平臥位，采用咪達唑侖0.05 mg/kg鎮靜，2%利多卡因氣管內及咽喉部霧化麻醉滿意后將纖維支氣管鏡（Olympus LF-TP型）經鼻或口插入氣道，依次檢查各級支氣管，對阻塞部位進行反復抽吸并留取分泌物送檢；采用0.9%氯化鈉溶液對病變部位進行灌洗，總灌洗液不超過300 ml。灌洗過程中若氧分壓＜80%時則立即停止操作，恢復使用BiPAP呼吸機并禁食水2 h。兩組患者均連續治療2周。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 比較兩組患者臨床療效［6］：以胸悶、呼吸困難癥狀較治療前明顯改善，兩肺濕啰音、干啰音及哮鳴音范圍減少1/2以上，動脈血氣分析指標基本恢復正常為顯效；上述癥狀、體征及動脈血氣分析指標較治療前改善但未達到顯效標準為有效；上述癥狀、體征及動脈血氣分析指標較治療前無改善甚至惡化為無效。

1.3.2 呼吸頻率及心率 比較兩組患者治療前后呼吸頻率及心率。

1.3.3 肺功能指標 兩組患者于治療前后測量肺功能，包括每分鐘最大通氣量（MMV）、功能殘氣量（FRC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、每分鐘最大呼氣流量（MMEF）及肺總量（TLC）。

1.3.4 動脈血氣分析指標 于治療前后抽取兩組患者股動脈血進行血氣分析，包括動脈血氧飽和度（SpO2）、PaCO2、動脈血氧分壓（PaO2）。

1.3.5 基質金屬蛋白酶9（MMP-9）和白細胞表面Toll樣受體4（TLR-4）水平 于治療前后抽取兩組患者空腹肘靜脈血，采用酶聯免疫吸附試驗（試劑盒購自上海江萊生物公司）檢測血清MMP-9水平，采用流式細胞術（試劑盒購自Abcam公司）檢測血漿白細胞表面TLR-4水平，所有操作嚴格按照說明書進行。

1.3.6 隨訪 隨訪1個月，記錄兩組患者隨訪期間不良反應發生率、再住院率、心臟事件及并發癥發生率。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（u=2.03，P＜0.05，見表1）。

2.2 兩組患者治療前后呼吸頻率及心率比較 治療前兩組患者呼吸頻率及心率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者呼吸頻率及心率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 兩組患者治療前后肺功能指標比較 治療前兩組患者MMV、FRC、FEV1、MMEF、TLC比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者MMV、FRC、FEV1、MMEF、TLC大于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。2.4 兩組患者治療前后動脈血氣分析指標比較 治療前兩組患者SpO2、PaCO2、PaO2比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者SpO2、PaO2高于對照組，PaCO2低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 兩組患者治療前后MMP-9、白細胞表面TLR-4水平比較 治療前兩組患者MMP-9、白細胞表面TLR-4水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者MMP-9、白細胞表面TLR-4水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表5）。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

表2 兩組患者治療前后呼吸頻率及心率比較（±s，次 /min）Table 2 Comparison of respiratory rate and heart rate between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后呼吸頻率及心率比較（±s，次 /min）Table 2 Comparison of respiratory rate and heart rate between the two groups before and after treatment

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表3 兩組患者治療前后肺功能指標比較（±s，L）Table 3 Comparison of index of pulmonary function between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后肺功能指標比較（±s，L）Table 3 Comparison of index of pulmonary function between the two groups before and after treatment

注：MMV=每分鐘最大通氣量，FRC=功能殘氣量，FEV1=第1秒用力呼氣容積，MMEF=每分鐘最大呼氣流量，TLC=肺總量

組別 例數 MMV FRC FEV1 MMEF TLC治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 82 83.9±9.5 90.6±8.9 1.87±0.79 2.05±0.19 1.93±0.71 2.35±0.24 1.86±0.59 2.26±0.25 3.42±0.79 4.42±0.57觀察組 82 84.5±9.6 101.9±10.9 1.86±0.76 2.39±0.24 1.87±0.68 2.97±0.31 1.83±0.57 3.31±0.29 3.39±0.84 5.21±0.49 t值 0.410 7.133 0.083 10.058 0.553 14.321 0.331 24.833 0.236 9.517 P 值 0.682 ＜0.01 0.934 ＜0.01 0.581 ＜0.01 0.741 ＜0.01 0.814 ＜0.01

表4 兩組患者治療前后動脈血氣分析指標比較（x±s）Table 4 Comparison of arterial blood-gas results between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后MMP-9、白細胞表面TLR-4水平比較（±s）Table 5 Comparison of MMP-9 and leukocyte surface TLR-4 between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后MMP-9、白細胞表面TLR-4水平比較（±s）Table 5 Comparison of MMP-9 and leukocyte surface TLR-4 between the two groups before and after treatment

注：MMP-9=基質金屬蛋白酶9，TLR-4=Toll樣受體4

組別 例數 MMP-9（μg/L） 白細胞表面TLR-4（%）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 82 10.68±1.543.45±0.78 18.01±1.23 11.01±0.98觀察組 82 10.55±1.781.93±0.65 17.93±1.21 7.93±0.54 t值 0.500 13.556 0.420 24.926 P 值 0.618 ＜0.01 0.675 ＜0.01

2.6 隨訪 隨訪期間對照組患者失訪4例，觀察組患者失訪3例。觀察組患者不良反應發生率、再住院率、心臟事件發生率、并發癥發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表6）。

表6 兩組患者隨訪期間不良反應發生率、再住院率、心臟事件發生率、并發癥發生率比較〔n（%）〕Table 6 Comparisons of incidence of adverse reactions，re-hospitalization rate，incidence of cardiac events and complications between the two groups during follow-up

3 討論

重癥肺部感染會使肺通氣/血流比例發生改變，易出現低氧血癥，嚴重時甚至危及其他器官。對重癥肺部感染患者實施無創機械通氣輔助呼吸，可協助患者克服氣道阻力，減少耗氧量，降低呼吸肌做功；而呼氣時給予氣道較低正壓可幫助其塌陷肺泡重新開放，進而提高肺順應性［7］。重癥肺部感染患者肺泡毛細血管壁內膜細胞會因炎性細胞侵襲而發生損傷，進而導致其通透性增加，同時伴有肺組織炎性滲出增多，發生肺泡閉塞和肺實質改變，進而出現肺功能障礙［8］。患者肺內病灶處大量炎性因子會導致氣管內分泌物增多及排出障礙，導致患者肺部反復感染，加重肺功能損傷［9］。由于受技術限制，常規吸痰對于隆突以下分泌物部位效果欠佳，同時也存在一定盲目性，且頻繁長期的操作極可能損傷氣道黏膜，破壞氣管結構組織。近年來，纖維支氣管鏡下吸痰具有直觀性和可視性，可反復沖洗氣管，將氣道內分泌物吸出，幫助肺不張重新復張，改善患者肺通氣和換氣功能。

NIPPV具有輔助患者呼吸的作用，其可提高肺泡內壓力，減輕肺部及氣管黏液滲出，降低肺及肺間質水腫，增加肺通氣量，改善患者氧分壓，進而改善肺部血氧含量；且還可減少呼吸肌做功，從而糾正患者低氧血癥［10］。纖維支氣管鏡肺泡灌洗可將氣管內分泌物最大限度吸出，進而緩解肺部炎性反應，改善低氧及高碳酸血癥［11］。研究表明，動脈血氣變化可反映出患者氧合狀態及治療狀態［12］。本研究將NIPPV聯合纖維支氣管鏡肺泡灌洗應用于肺部感染患者，結果顯示，觀察組患者的臨床療效優于對照組，呼吸頻率及心率低于對照組，PaO2、SpO2高于對照組，PaCO2低于對照組，提示NIPPV聯合纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療肺部感染患者的療效較好，有效改善患者氧合狀態。

MMEF反映小氣道功能，FEV1和MMV反映大氣道功能，FRC和TLC反映整個肺功能狀態。本研究結果顯示，治療后觀察組患者MMV、FRC、FEV1、MMEF、TLC高于對照組，與KONNO等［13］的研究結果一致，提示NIPPV聯合纖維支氣管鏡肺泡灌洗可提高肺部感染患者肺功能。

白細胞表面TLR-4在不同炎性損傷中有始動因素作用，可激活NF-κB，促進各炎性遞質、細胞因子生成及損傷遞質表達，進而開放下游區域損傷［14］；其還可識別內源性配體，且過度激活會導致炎性因子水平升高，加重組織或細胞損傷，誘發全身及局部炎性反應［15］。基質金屬蛋白酶（MMPs）是一組鋅鈣依賴性鈦鏈內切酶家族，可分解細胞外基質內多種成分，MMP-9是其主要成員之一。炎性因子及細胞因子在氣道局部浸潤、聚集，可導致肺組織損傷，進而促使MMP-9釋放，使其參與氣道炎性反應和氣道重塑過程，但MMP-9不僅可以降解基底膜及細胞外基質等各種蛋白，還可在炎性細胞激活中發揮重要作用［16］。研究表明，MMP-9水平與肺功能呈正相關，在一定程度上反映炎性反應程度及氣道損傷情況［17］。本研究結果顯示，治療后觀察組患者MMP-9、白細胞表面TLR-4水平低于對照組，說明NIPPV聯合纖維支氣管鏡肺泡灌洗可降低肺部感染患者MMP-9、白細胞表面TLR-4水平，進而發揮抗炎作用。隨訪期間，觀察組患者不良反應發生率、再住院率、心臟事件發生率、并發癥發生率低于對照組，表明NIPPV聯合纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療肺部感染患者不良反應減少。

綜上所述，NIPPV聯合纖維支氣管鏡肺泡灌洗可有效提高肺部感染患者臨床療效，改善患者肺功能及氧合狀態，降低MMP-9、白細胞表面TLR-4水平，且安全性較高，值得臨床推廣應用。