CXC趨化因子9在冷球蛋白血癥慢性丙型病毒性肝炎患者血清中表達水平及其對抗病毒療效的影響

謝雪梅，黃光宇，滕采萬

(1.重慶市第九人民醫院感染科，重慶 400700；2.西南醫院感染科，重慶 400038)

隨著慢性丙型病毒性肝炎(CHC)患者病情的進展，可出現多種并發癥，其中冷球蛋白血癥為常見并發癥之一。據報道[1，2]40%～60%的CHC患者可出現冷球蛋白血癥。冷球蛋白血癥是血清中出現一種遇冷沉淀、遇熱又溶解的異常球蛋白的疾病，主要是由于B淋巴細胞異常增殖所導致[3，4]。目前，臨床上對于CHC的治療主要為聚乙二醇干擾素ɑ聯合利巴韋林進行抗病毒治療，且其臨床治療有效率可達64%左右，而冷球蛋白血癥的出現對CHC治療效果未見明顯影響[5，6]。但隨著研究的不斷深入，有學者發現，CXC趨化因子在伴有冷球蛋白血癥的CHC患者中呈異常表達，且可對其抗病毒治療效果產生一定的影響，但關于其具體類別以及相關性尚未明確[7，8]。本文探討CXC趨化因子9在冷球蛋白血癥CHC患者血清中表達水平及其對抗病毒療效的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料2013年1月至2018年1月重慶市第九人民醫院收治的100例冷球蛋白血癥CHC患者(觀察組)和60例同期我院體檢正常者(對照組)。納入標準：①所有患者均符合慢性丙型肝炎防治指南(2015版)中CHC明確診斷標準[9]；②所有患者均確診為存在冷球蛋白血癥；③所有患者均予以聚乙二醇干擾素ɑ-2ɑ聯合利巴韋林進行治療；④本研究經醫院倫理委員會批準；⑤所有患者及家屬均知曉該研究自愿參與并簽署知情同意書。排除標準：①存在心、肺、腎等其他系統嚴重疾病者；②存在惡性腫瘤者；③對所用藥物或其成分過敏者；④入院前一周采用干擾素和核苷(酸)類似物治療者；⑤除HCV外導致肝炎或存在其他肝臟疾病者；⑥臨床及資料不完整者。兩組性別、年齡、體質量指數及文化程度等一般資料比較，差異無統計學意義(P> 0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法觀察組予聚乙二醇干擾素ɑ-2ɑ(上海羅氏制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20070055，規格：180 μg/支，用法：皮下注射180 μg/周)聯合利巴韋林(鄭州卓峰制藥有限公司，批準文號：國藥準字H41023268，規格：0.1 g/支，用法：10.6～15.0 mg/(kg·d)治療，所有研究對象均進行CXC趨化因子9等相關指標的檢測。初治患者療程為48周，復發及無應答患者療程為72周，治療結束及治療后24周均按時隨診。患者在研究中出現不良反應時，適當調整藥物用量。

1.3觀察指標記錄患者快速病毒學應答率(RVR)、完全早期病毒學應答率(cEVR)、持續病毒學應答率(SVR)和血清CXC趨化因子9、血清谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)、血清白蛋白(ALb)、球蛋白(Glb)、HCV RNA水平。所有患者在檢測當日清晨空腹抽取靜脈血液5 ml，通過3000 r/min離心10 min后分離血清，并將其置于-70 ℃的冰箱中貯存以待檢測。采用定量聚合酶鏈反應檢測HCV RNA水平；通過美國貝克曼AU5800和邁瑞 BC5380及配套試劑檢測AST、ALT、TBIL、ALb和Glb水平；采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測患者血清CXC趨化因子9水平，所有操作方法按說明書進行。按患者治療4、12周、治療結束時及治療后24周血清HCV RNA的水平，定義RVR(治療4周，HCV RNA<15 IU/ml)、cEVR(治療12周，HCV RNA<15 IU/ml)與SVR(治療結束及隨訪24周時，HCV RNA<15 IU/ml)[10]。

1.4統計學方法采用SPSS 18.0 統計軟件包處理數據。計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，采用Logistic回歸分析影響冷球蛋白血癥CHC患者SVR的相關因素。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組血清CXC趨化因子9水平比較對照組血清CXC趨化因子9水平為(186.34±54.26)pg/ml，觀察組血清CXC趨化因子9水平為(524.84±206.30)pg/ml，觀察組高于對照組，差異有統計學意義(t=12.510，P< 0.001)。

2.2觀察組抗病毒治療效果情況觀察組RVR為32%(32/100)、cEVR為66.00%(66/100)、SVR為64.00%(64/100)。

2.3SVR患者與非SVR患者臨床資料比較SVR患者與非SVR患者CHC家族史及AST、ALT、TBIL、CXC趨化因子9、HCV RNA水平比較，差異有統計學意義(P< 0.05)，見表2。

表2 SVR患者與非SVR患者臨床資料比較

2.4影響冷球蛋白血癥CHC患者SVR的多因素分析存在CHC家族史及TBIL、CXC趨化因子9和HCV RNA水平過高為導致冷球蛋白血癥CHC患者未能出現SVR的獨立危險因素(P< 0.05)，見表3。

表3 影響冷球蛋白血癥CHC患者SVR的多因素分析

3 討論

相關調查資料顯示，因生活環境、生活習慣及遺傳等多種因素所致我國肝病患者逐漸增多，而根據其致病原因和發病機制的差異可有多種表現類型，近年來，我國CHC的發病率呈逐漸上升趨勢[11，12]。分析相關流行病學資料可知，CHC主要是由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的一種全球流行性疾病，當其未予以及時治療和控制時，隨著病情的進展可逐步發展為肝硬化和肝癌，嚴重危及患者生命安全[13，14]。

目前，關于CHC的治療一直是臨床以及世界范圍的難題，不少國內外研究曾報道，HCV宿主的基因型、病毒載量以及維生素的攝取和自身抗體等均可影響其抗病毒治療效果[15]。本研究結果顯示，冷球蛋白血癥CHC患者其血清CXC趨化因子9水平顯著高于正常者，由此可提示，CXC趨化因子9與冷球蛋白血癥CHC的發生和進展可能有著一定的聯系。本研究還顯示，冷球蛋白血癥CHC患者經抗病毒治療后SVR為64.00%，符合既往研究結果[16]。而比較出現SVR和未出現SVR資料可知，兩者CHC家族史及AST、ALT、TBIL、CXC趨化因子9、HCV RNA水平均存在差異，故可認為，上述資料的表達與冷球蛋白血癥CHC患者的抗病毒治療效果有著密切聯系。而分析本研究可知，病毒載量較高以及AST、ALT和TBIL水平較高的患者其獲得SVR更低，符合既往研究報道[17]。而對于CXC趨化因子9水平較高的患者其獲得SVR更低的原因結合曾經文獻報道可知，CXC趨化因子9屬于趨化因子家族的一員，當其與其受體結合后可以激活T細胞，產生免疫應答[18]。曾有文獻證實，在PEG-IFN/RBV治療當中，治療前CXC趨化因子9水平更高的患者其在抗病毒治療2周后達到病毒學應答的概率較低，由此顯示CXC趨化因子9的表達水平與其抗病毒治療效果和早期病毒動力學有著一定的聯系[19]。分析既往臨床研究課認為CXC趨化因子9對IFN的抗病毒能力具有一定的抑制作用，從而對HCV的免疫逃逸及病毒復制起到了一定的促進作用，進而影響了其抗病毒治療效果[20]。且本組數據還經非條件多因素Logistic回歸分析得，存在CHC家族史以及TBIL、CXC趨化因子9和HCV RNA水平過高均為導致冷球蛋白血癥CHC患者未能出現SVR的獨立危險因素，由此更進一步的證實了血清CXC趨化因子9的表達與冷球蛋白血癥CHC患者抗病毒治療效果的相關性。

綜上所述，在冷球蛋白血癥CHC患者中血清CXC趨化因子9以較高水平表達，且為影響其抗病毒治療效果的獨立影響因素，故除常規檢查外，可將CXC趨化因子9的檢測作為臨床上預測冷球蛋白血癥CHC患者抗病毒治療效果的有效指標。但本研究所選樣板含量過小及研究時間過短，對于CXC趨化因子9是否受其他因素影響尚未明確，可加大樣板含量和延長研究時間進一步深入研究。