125I粒子植入聯合經導管肝動脈化療栓塞、索拉菲尼治療中晚期原發性肝癌的效果分析

高偉艷，朱 眉，代鳳娟，趙 玲

(鄭州市第六人民醫院中西醫結合腫瘤科，河南 鄭州 450000)

經導管肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是目前不能手術切除的中晚期原發性肝癌的主要治療手段, 但是，中晚期肝癌患者很難從單純的TACE治療中得到總生存的獲益。目前TACE聯合分子靶向治療研究較多，分子靶向藥物中索拉非尼應用最廣泛，兩者聯合在一定程度上提高了疾病控制率、延長了患者的生存時間。但臨床上中晚期肝癌患者的總生存時間仍較短，本研究在TACE聯合索拉菲尼的基礎上，進一步應用了肝臟腫瘤125I粒子植入術，對中晚期肝癌患者進行綜合治療，以期進一步提高療效，改善患者預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2015年7月至2018年5月鄭州市第六人民醫院收治的56例中晚期原發性肝癌患者的臨床資料。納入標準：1)臨床或病理診斷為原發性肝癌，無手術適應證；2)年齡<70歲；3)無法手術切除；4)Child-Pugh分級為A級和B級；5)影像學檢查未出現周圍臟器浸潤或遠處轉移；6)ECOG評分≤2分。排除標準：1)轉移性肝癌；2)腫瘤占全肝比例≥70%或彌散性肝癌；3)肝癌破裂出血、近期有消化道出血史、大量腹水者；4)嚴重肝功能不全、腎功能不全、凝血功能障礙者。

1.2 治療方法56例患者根據治療方式分為2組。觀察組28例患者先接受TACE術，術后第3～7天開始口服索拉菲尼(德國拜耳醫藥保健股份公司；國藥準字H20130137)，術后1～2周給予125I粒子植入術。對照組28例患者先接受TACE術，術后第3～7天開始口服索拉菲尼。所有患者前3個月每月復查血常規、肝功能、凝血功能以及CT或MRI增強掃描，酌情行TACE，若腫瘤穩定，此后1～3個月行上述檢查。

1.2.1 TACE 患者局麻后，經皮穿刺股動脈插管，導管至肝總動脈造影，明確腫瘤大小、部位、數目及供血動脈后，用微導管超選擇插管至肝癌病灶主要供血動脈，緩慢注入化療藥物奧沙利鉑50～100 mg(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20000337)，再注入碘油和化療藥吡柔比星10～20 mg(深圳萬樂藥業有限公司，國藥準字H10930105)混合乳劑。

1.2.2 肝臟腫瘤125I粒子植入術125I粒子(國藥準字H20045969)由原子高科股份有限公司提供，活度為0.6～0.8 mCi。術前通過治療計劃系統(TPS)準確設計植入粒子位置、數量及植入路徑。局麻后，CT引導下采用18G穿刺針及粒子植入槍，按照TPS計劃植入125I粒子，粒子間距0.5～1.0 cm。

1.2.3 索拉菲尼治療 索拉菲尼治療起始劑量400 mg/次，2次/d。若發生嚴重藥物相關性不良反應，予以減量或停藥，至少連續口服3個月或直至病情有所進展。

1.3 評價標準近期療效按照實體瘤療效評價標準RECIST 1.1進行評價：完全緩解(CR)：所有病灶消失，沒有新發病灶；部分緩解(PR)：病灶最長徑總和減少≥30%，沒有新發病灶；穩定(SD)：病灶縮小未達到部分緩解或增大未達到進展；進展(PD)：病灶最長徑總和增大≥20%或出現新發病灶。以CR+PR計算有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率。

1.4 隨訪所有患者均隨訪至2018年12月1日或死亡。

2 結果

2.1 2組患者一般資料比較觀察組和對照組患者的年齡、性別、乙肝病史、巴塞羅那(Barcelona clinic liver cancer，BCLC)分期、Child-Pugh分級、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)分級、腫瘤大小和病灶數比較，差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表1。

2.2 2組患者近期療效比較TACE術后3個月，對2組患者進行近期療效評估。結果顯示：2組患者有效率、疾病控制率比較差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表2。

2.3 2組患者不良反應比較觀察組和對照組患者不良反應均主要為骨髓抑制、消化道反應、肝功能異常、皮疹、腹瀉、手足綜合征、乏力等。2組各不良反應發生率比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表3。

表1 2組患者一般資料比較 n

注：1)為t值

表2 2組患者臨床療效比較 n(%)

表3 2組患者不良反應比較 n(%)

2.4 2組患者并發癥比較觀察組和對照組均出現一定程度的并發癥，如輕度發熱(9、7例；χ2=0.350，P=0.554)、上腹部不適(8、6例；χ2=0.381，P=0.537)，給予對癥處理后癥狀均好轉。2組患者均未見大血管破裂、肝膿腫、腫瘤種植轉移、重度感染、全身廣泛血栓等嚴重并發癥。

2.5 2組患者生存情況比較觀察組和對照組的中位疾病無進展生存時間分別為7.9和5.9個月，比較差異有統計學意義(χ2=26.804，P<0.001)。TACE術后1 a，觀察組死于多發轉移1例、肝功衰竭4例。對照組死于多發轉移2例、肝功衰竭4例、上消化道出血1例。1 a生存率觀察組為82.1%(23/28)、對照組為75.0%(21/28)，比較差異無統計學意義(χ2=0.424，P=0.515)。

3 討論

不可手術切除的中晚期原發性肝癌預后差，未經任何干預的情況下，中位生存時間僅3～6個月。TACE是目前主要治療手段，臨床療效肯定。但存在一定局限性：1)栓塞不徹底，局部壞死率低；2)對肝內微小病灶、乏血供病灶效果差；3)術后血管內皮生長因子(vascular endothelial growthfactor，VEGF)高表達，促使腫瘤新生血管形成，增加肝癌復發及轉移風險；4)肝外轉移灶、體內循環腫瘤細胞難以控制；5)頻繁TACE導致肝功能受損，減少生存獲益。因此單純TACE治療中晚期肝癌的遠期療效仍不理想。

治療不可手術切除的中晚期原發性肝癌的最佳方法為以TACE為基礎的綜合治療，其中TACE聯合分子靶向藥物索拉菲尼的研究較多。索拉菲尼能抑制VEGF和RAF/MEK/ERK傳導通路，具有抑制腫瘤細胞增殖與抗血管生成的雙重作用。大多數文獻[1-3]報道，TACE聯合索拉非尼治療中晚期原發性肝癌，在腫瘤控制率及生存時間上均表現出不錯的應用前景。但也有文獻[4]報道，TACE聯合索拉菲尼雖可以明顯改善患者的疾病無進展生存時間，但總生存時間卻無明顯延長。TACE聯合索拉非尼較單純TACE在一定程度上可以提高中晚期肝癌的療效，但效果有限，臨床上患者的長期生存仍是難題。

為了進一步改善中晚期肝癌的生存情況，本研究在TACE聯合索拉菲尼的基礎上進一步應用了125I粒子植入術。125I粒子植入作為近距離放療手段之一,已廣泛應用于肝癌的治療[5]。研究[6-9]發現，125I粒子植入可以提高中晚期肝癌患者的療效，療效確切、創傷小、可操作性強、安全性高。125I粒子植入體內后可持續性發射X射線和γ射線，破壞細胞核內DNA、抑制有絲分裂，誘導細胞凋亡[10]。 該方法不受腫瘤血供的影響，可彌補TACE對乏血供腫瘤病灶治療的不足，也可對栓塞效果不理想的瘤組織及腫瘤邊緣進行進一步治療，同時也可減少TACE的次數。TACE和125I粒子植入術兩者聯合可進一步提高腫瘤病灶的局部壞死率，減少腫瘤復發及轉移風險。Peng等[11]研究發現，TACE聯合125I組患者較單純TACE組有更高的部分緩解率，中位生存時間延長了3.4個月。Cha等[12]的研究也證實，索拉非尼是放療增敏劑。

理論上，TACE術后輔以索拉菲尼及125I粒子植入術，后兩者可有效彌補TACE的不足，索拉非尼也是放療的增敏劑，三者相輔相成，綜合應用，可以進一步改善中晚期肝癌患者的預后。我們的研究對該治療模式的有效性和安全性進行了探討，并以目前研究較多的TACE聯合索拉菲尼為對照組。研究結果顯示：術后3個月，2組的有效率、疾病控制率比較差異均有統計學意義，且治療組疾病控制率可達92.9%。這提示TACE聯合索拉菲尼及125I粒子植入的聯合治療方式顯示出了良好的近期療效。2組患者不良反應主要為骨髓抑制、消化道反應、肝功能異常、皮疹、腹瀉、手足綜合征、乏力等，2組比較差異均無統計學意義，而且觀察組也未見明顯125I粒子術后并發癥，提示該治療模式安全性較好。生存分析方面，觀察組和對照組的疾病無進展生存時間分別為7.9個月和5.9個月，差異有統計學意義，觀察組明顯優于對照組。

但本研究數據也顯示，術后1 a生存率方面2組比較差異無統計學意義，原因可能為：125I放射性粒子半衰期為59.4 d，粒子植入術后6個月粒子的放射作用逐漸消失，放療的優勢消失。但是由于本究隨訪時間相對較短，患者的總生存時間數據尚需進一步完善，因此該種綜合治療模式對患者長期生存情況的影響尚不明確。且本究為單中心回顧性非隨機對照研究，可能存在患者選擇性偏倚，也未與125I粒子聯合索拉非尼組對照研究，最終療效仍有待進一步大樣本前瞻性隨機研究驗證。

綜上所述，125I粒子植入聯合TACE、索拉菲尼綜合治療中晚期原發性肝癌取得了較好的近期療效，不良反應可耐受，是一種有效的治療方法，遠期療效數據仍需繼續完善。中晚期肝癌目前無標準治療模式，怎樣綜合應用各種治療手段，科學合理全程安排，是臨床上需要不斷研究的課題。