不同劑量阿糖胞苷對白血病患兒臨床治療效果研究

張麗娜

(鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450052)

白血病是血液惡性腫瘤的一種，嚴(yán)重影響患者正常生活及生命安全。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷提升，目前對白血病的治療方案逐漸得到了優(yōu)化，其中異基因造血干細(xì)胞移植、CAR-T療法及PD-1單抗藥物治療等方式已經(jīng)逐步在臨床應(yīng)用驗證，但是這些方式由于存在供源不足、費(fèi)用昂貴以及不良反應(yīng)等問題導(dǎo)致臨床推廣存在困難[1-2]。因此，患者臨床治療中主要采用化療聯(lián)合藥物治療方式，在藥物治療方面有大量研究報道阿糖胞苷在白血病治療方面具有延長患者生存時間和降低復(fù)發(fā)率的作用，但是在有效治療用量方面缺乏統(tǒng)一[3-4]。本研究基于相關(guān)報道回顧性分析我院2017年6月至2018年6月收治的54例白血病患兒接受不同劑量阿糖胞苷治療期間及治療后1 a回訪統(tǒng)計結(jié)果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2017年6月至2018年6月期間鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院收治的54例白血病患兒，患兒依據(jù)治療過程中接受阿糖胞苷劑量不同將其分為3組，分別為A組、B組及C組，每組18例。A組：男9例，女9例；年齡3～9(5.23±2.18)歲；病程3～7(4.38±2.16)個月。B組：男8例，女10例；年齡3～9(5.34±2.07)歲；病程3～8(4.56±0.33)個月。C組：男9例，女9例；年齡4～8(5.18±2.74)歲；病程3～8(4.28±2.63)個月。所有患者經(jīng)臨床骨髓細(xì)胞表型鑒定、染色體檢測、臨床癥狀表現(xiàn)及血細(xì)胞數(shù)檢測均符合血液病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均得到復(fù)檢確診。同時所有患者均對本研究知情且簽訂知情同意書，本研究獲得醫(yī)院倫理學(xué)會批準(zhǔn)。3組患者在年齡、性別、病程方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法所有患者均接受本院常規(guī)治療方案：首先堅持每月1次層流床化療卡鉑(AUC值4～5)300 mg(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10920028)+紫杉醇120 mg(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20064299)連續(xù)靜脈滴注，時間為1 a；在治療過程中給予患者靜脈滴注柔紅霉素45 mg·m-2·d，連續(xù)3 d。藥物治療及化療期間對伴有不良反應(yīng)患者給予記錄并對癥治療如保肝、止吐、堿化尿液等，聯(lián)合激素用藥防止過敏及抗生素用藥抗感染。患者在治療期間依據(jù)需求選擇合適供體靜脈輸注新鮮血液。

所有患者在常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上，3組患者分別接受不同劑量的阿糖胞苷治療，3組患者接受治療包括2個階段：第一階段為疾病誘導(dǎo)治療階段：A、B及C組分別給予0.5 g·m-2·d-1、1 g·m-2·d-1、2 g·m-2·d-1阿糖胞苷治療，連續(xù)治療7 a為1周期，間隔1周后給予第2周期治療，經(jīng)過誘導(dǎo)階段治療后3組患者均給予血液指標(biāo)、不良反應(yīng)統(tǒng)計；第二階段為疾病鞏固治療階段：A組、B及C組等3組患者均給予2 g·m-2·d-1阿糖胞苷治療，連續(xù)治療7 d為1 周期，間隔1周后給予第2周期治療，經(jīng)過誘導(dǎo)階段治療后3組患者均給予血液指標(biāo)、不良反應(yīng)統(tǒng)計。在上述2個階段治療后，患者堅持接受阿糖胞苷鞏固治療劑量，1次/月，持續(xù)1 a，統(tǒng)計3組患者血液指標(biāo)、不良反應(yīng)及治療效果。

1.3 評價指標(biāo)血細(xì)胞指標(biāo)變化(中性粒細(xì)胞絕對值、中性粒細(xì)胞缺失時間)；不良反應(yīng)(嘔吐、過敏、肺感染、血小板缺乏、消化道炎癥)；治療效果：完全康復(fù)(無中性粒細(xì)胞缺乏及血小板缺乏癥狀，且中性粒細(xì)胞絕對值>1.5×109個/L，骨髓原始細(xì)胞活力正常)；部分康復(fù)(中性粒細(xì)胞缺乏、血小板缺乏、中性粒細(xì)胞絕對值或骨髓原始細(xì)胞數(shù)至少有一項得到恢復(fù))；無效(中性粒細(xì)胞缺乏、血小板缺乏、中性粒細(xì)胞絕對值或骨髓原始細(xì)胞數(shù)均未得到恢復(fù))。以完全康復(fù)+部分康復(fù)計算治療有效率。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療期間血細(xì)胞指標(biāo)變化比較3組患者治療期間血細(xì)胞中中性粒細(xì)胞缺失時間以及中性粒細(xì)胞絕對值變化比較可知，3組患者的中性粒細(xì)胞缺失時間均呈現(xiàn)下降趨勢，中性淋巴細(xì)胞絕對值均呈現(xiàn)上升趨勢。誘導(dǎo)治療階段，A組患者的中性粒細(xì)胞缺失時間顯著低于B組和C組(P均<0.05)，B組患者的中性粒細(xì)胞缺失時間顯著低于C組(P<0.05)；3組的中性淋巴細(xì)胞絕對值比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。鞏固治療階段，C組患者的中性粒細(xì)胞缺失時間顯著高于A組和B組(P均<0.05)，A組與B組患者之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；B組中性淋巴細(xì)胞絕對值顯著高于A組和C組(P均<0.05)，A組與C組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療1 a后回訪，C組患者中性粒細(xì)胞缺失時間顯著高于A組和B組(P均<0.05)，A組與B組患者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；B組中性淋巴細(xì)胞絕對值顯著高于A組和C組(P均<0.05)，A組與C組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 3組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較A組、B組及C組之間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

2.3 不同方案下3組患者治療結(jié)果比較B組治療總有效率顯著高于A組和C組(P均<0.05)。見表3。

3 討論

急性髓性白血病一直是危害人類健康的惡性疾病，其治愈率低且死亡率高從而備受全球所關(guān)注。急性髓性白血病是骨髓造血干細(xì)胞及祖細(xì)胞因惡性腫瘤病變引起的全身血液系統(tǒng)性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為貧血、造血功能障礙、出血、免疫力下降及感染等，病程長短不一，且各年齡階段均有發(fā)生[5-6]。近年來隨著科學(xué)技術(shù)的不斷提升，白血病的治療方案也得到很大改進(jìn)，從傳統(tǒng)的化療單一治療，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)楦杉?xì)胞治療及藥物加強(qiáng)治療，其中PD-1和PD-L1的單抗偶聯(lián)藥物治療方案以及CAR-T治療方案目前已經(jīng)在臨床應(yīng)用中初步得到了良好的效果證實[7]。但是，目前全球較為普遍接受的仍然為造血干細(xì)胞移植治療，然而這種移植方法因供體與受體的親和性問題容易誘發(fā)移植后排斥死亡，除此之外供體數(shù)量較少很大程度上限制了干細(xì)胞移植療法的推行[8-9]。除此之外，干細(xì)胞移植治療白血病方法由于費(fèi)用較高，而對于一些發(fā)展中國家，經(jīng)濟(jì)上很難滿足治療費(fèi)用需求，從而很大程度上限制了此療法的推行，因此，建立白血病的有效可行性的治療方案是未來發(fā)展的主導(dǎo)方向[10-12]。基于上述問題，研究者對白血病治療藥物給予了深入篩序研究，其中阿糖胞苷的應(yīng)用效果較為理想，且經(jīng)過大量臨床應(yīng)用證實其可提高患者病情緩解率50%以上，同時通過后期持續(xù)性應(yīng)用可以鞏固患者的治愈率，降低復(fù)發(fā)率[13]。盡管阿糖胞苷的應(yīng)用效果得到證實，但是其臨床用量方面仍然存在爭議，該藥物具有血液系統(tǒng)毒性，盡管可以通過提高血藥濃度殺死惡性腫瘤細(xì)胞，但是同樣會造成中性淋巴細(xì)胞缺失、血小板損傷，導(dǎo)致患者免疫力降低誘發(fā)感染等風(fēng)險[14-15]。

表1 3組不同劑量阿糖胞苷患者不同階段治療后中性淋巴細(xì)胞時間變化比較

注：t1(P1)為A組與B組比較；t2(P2)為A組與C組比較t3(P3)為B組與C組比較

表2 3組不同劑量阿糖胞苷患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較 n(%)

注：t1(P1)為A組與B組比較；t2(P2)為A組與C組比較t3(P3)為B組與C組比較

表3 3組不同劑量阿糖胞苷患者治療效果比較 n(%)

注：t1(P1)為A組與B組比較；t2(P2)為A組與C組比較t3(P3)為B組與C組比較

為有效篩選最佳使用劑量，本研究對不同劑量阿糖胞苷進(jìn)行了梯度應(yīng)用效果驗證，旨在更好的實現(xiàn)臨床推廣。所有患者均對本研究知情且簽訂知情同意書基礎(chǔ)上，將其隨機(jī)分為3組，分別給予0.5 g·m-2·d-1、1 g·m-2·d-1、2 g·m-2·d-1阿糖胞苷治療，在相同治療方案上，1 g·m-2·d-1的患者在誘導(dǎo)、鞏固及治療1 a后統(tǒng)計結(jié)果顯示，其中性粒細(xì)胞絕對值均顯著高于其他2種治療劑量；2 g·m-2·d-1的患者在誘導(dǎo)、鞏固及治療1 a后3個階段的中性粒細(xì)胞缺失時間方面均顯著高于其他2種劑量。因此，采用合理的治療劑量可以有效改善中性粒細(xì)胞數(shù)量，從而降低其確實時間。3組患者的治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率相近，因此，阿糖胞苷誘發(fā)患者不良反應(yīng)方面與其使用劑量不存在顯著相關(guān)性；通過3個階段患者治療效果統(tǒng)計比較可知，接受中等劑量1 g·m-2·d-1的患者治療總有效率均顯著高于其他2種劑量。

綜上所述，對于白血病患兒，阿糖胞苷在誘導(dǎo)治療、鞏固治療以及出院后維持1 a治療中，采用合理劑量可以顯著提高其臨床治療有效率，且對不良反應(yīng)無顯著影響，能對改善淋巴細(xì)胞缺失時間以及絕對值方面具有顯著效果，防止患者免疫力下降，具有重要的臨床推廣價值。