腫瘤微環境與上皮-間質轉化在腫瘤轉移中的研究進展

曹衛剛,楊振林

(濱州醫學院煙臺附屬醫院甲狀腺乳腺外科，山東 煙臺 264100)

上皮-間質轉化(epithelial to mesenchymal transition，EMT)是腫瘤轉移的重要機制，而腫瘤微環境影響腫瘤的發生、發展、浸潤和轉移，本文主要是對腫瘤微環境與EMT在腫瘤轉移中的最新研究進展進行綜述。

1 腫瘤微環境

腫瘤微環境,又稱腫瘤基質，是腫瘤細胞發生、發展的“土壤”，主要有多種細胞外基質和基質細胞組成(表1)[1-7]。腫瘤微環境能夠為腫瘤細胞提供生長場所和逃脫免疫攻擊保護，同時分泌各種細胞因子。組織缺氧、pH減低、間質高壓、血管高滲透性、腫瘤血管形成，炎癥反應等特點[1]。

腫瘤微環境的形成與腫瘤的發生、轉移是相互作用、相互影響的動態過程。腫瘤微環境能引起腫瘤細胞基因組變異，提供腫瘤細胞支撐屏障和免疫逃脫，提供間質性高壓，促進細胞間質改變，如微血管密度增加和炎癥細胞增多等。炎癥因子促進腫瘤細胞增殖及血管生成與轉移，影響免疫應答反應，改變化療藥物的療效。炎癥微環境可引起腫瘤細胞表型的EMT。研究[8]發現，微環境能夠促使腫瘤細胞的EMT。腫瘤微環境起始為腫瘤細胞提供免疫保護，逃脫免疫攻擊，后期主要是促進新生血管形成。

表1 腫瘤微環境部分成分及作用[1-7]

2 EMT

EMT是胚胎發育、組織再生、器官纖維化和創傷愈合等的基礎活動。EMT可分為3大類(表2)[9]。EMT是動態變化的，同時具有可逆性(表3)[10]。病理性EMT是腫瘤發生轉移的重要機制，激活EMT信號通路，轉化為運動能力強的間質表型，轉移到其他組織器官通過間質-上皮化(mesenchymal-epithelialtransition，MET)繼續生長。EMT使腫瘤細胞耐藥性增強，基底膜降解、血管生成、影響腫瘤微環境。E-鈣黏蛋白低表達發生在EMT早期，是重要誘發因素。E-鈣黏蛋白的低表達使細胞骨架改變，基底膜降解，活動性增強，引起腫瘤高侵襲力[11]。N-鈣黏蛋白的高表達誘導腫瘤細胞向間質轉化，可作為高轉移性風險因子。

表2 EMT的分類

表3 EMT的表現

3 腫瘤微環境、EMT與腫瘤轉移

EMT由腫瘤微環境中的缺氧及炎癥因子誘導啟動，EMT的發生又作用于腫瘤微環境，兩者相互作用，相互影響，促使腫瘤轉移[10]。

3.1 低氧腫瘤微環境是低氧酸性環境，主要原因是腫瘤細胞的速度增長，腫瘤體積高度增大，需氧量劇增，而腫瘤血管重建緩慢，腫瘤組織內缺氧。缺氧誘導因子(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)與氧感受器的作用，通過轉錄因子和信號通路激活靶基因的轉錄，啟動EMT。缺氧時Twist與HIF-1α結合，與Snail蛋白相互作用，抑制E-鈣黏蛋白的表達，啟動EMT，使腫瘤發生轉移[12]。HIF-1α能夠激活乳腺癌細胞Notch通路，從而啟動EMT[13]。

3.2 腫瘤相關成纖維細胞腫瘤相關成纖維細胞是腫瘤微環境中的抑制性中間體,腫瘤相關成纖維細胞來自于上皮腫瘤細胞，并通過TGF-β啟動信號通路，下調E-鈣黏蛋白的表達，促使EMT。腫瘤相關成纖維細胞可能通過誘導EMT來增加腫瘤細胞的侵襲性[ 14]。

3.3 腫瘤相關巨噬細胞腫瘤相關巨噬細胞是微環境中影響腫瘤細胞發生轉移的相關細胞。趨化因子招募腫瘤相關巨噬細胞在腫瘤微環境中的低氧區進行表型轉化，上調成纖維細胞生長因子、EGF、TGF、HIF-1、VEGF和MMPs等的表達，增強腫瘤細胞運動能力，促進腫瘤細胞的浸潤和轉移[15-16]。

3.4 VEGFVEGF是由腫瘤細胞、免疫炎癥細胞等分泌的，能夠誘導腫瘤血管生成，引起間質壓力增高和組織低氧。HIF-1α能夠上調賴氨酰氧化酶，活化Snail蛋白，抑制E-鈣黏蛋白表達，誘導EMT的發生[13]。

3.5 MMPsMMPs通過釋放TGF-α、β，EGF，激活多種腫瘤信號的級聯反應，降解胞外基質，調節細胞黏附、影響血管形成、抑制腫瘤凋亡，誘導腫瘤發生EMT，促進腫瘤的浸潤和轉移[17]。Brzozowa等[18]發現MMP-3在誘導EMT。

4 小結

EMT是多種腫瘤發生、發展中的一種重要機制，也是我們研究腫瘤浸潤和轉移的新的思路。目前EMT發生機制的研究已取得了進展，由于其復雜性和技術水平的局限，還有很多問題需要我們去探索。EMT是一個動態演變過程，是腫瘤轉移的重要起始階段。MET是EMT腫瘤細胞的繼續生長階段。兩者之間相互轉化，互相作用，為我們進一步研究提供新的思考。腫瘤微環境是腫瘤發生、發展的物質基礎，影響著EMT的啟動，兩者的相互影響，需要我們多角度、多思路研究。希望通過我們共同的研究，能夠為治療腫瘤的轉移提供新的理論基礎和實驗依據。