地西他濱聯(lián)合CAG方案對(duì)AML老年患者免疫指標(biāo)和不良反應(yīng)的影響

沈 磊，夏瑞祥

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，合肥 230032)

地西他濱是一種DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，其在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化與凋亡中發(fā)揮著顯著的作用[1]。阿糖胞苷+阿克拉霉素+粒細(xì)胞集落刺激因子(CAG)化療方案是治療急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)的重要方法之一，但因老年患者骨髓造血功能低下且耐受能力較差等原因，單用CAG化療方案難以有效提高老年AML患者的治療效果，同時(shí)其繼發(fā)感染的發(fā)生率較高，對(duì)老年患者預(yù)后的影響較大[2-4]。近年來(lái)，地西他濱聯(lián)合CAG化療方案在臨床治療AML患者中發(fā)揮著重要的作用[5-6]，但其應(yīng)用于老年患者的研究報(bào)道相對(duì)較少。為此，本研究將本院94例老年AML患者作為研究對(duì)象，分析地西他濱聯(lián)合CAG方案對(duì)其細(xì)胞免疫、體液免疫指標(biāo)及不良反應(yīng)的影響，旨在為臨床上有效提高老年AML患者的臨床療效提供一定的指導(dǎo)意義。

表1 兩組患者臨床基本情況的比較

1 資料與方法

1.1一般資料 將本院2015年6月至2017年6月94例老年AML患者作為研究對(duì)象，均采用骨髓穿刺后證實(shí)為AML，均符合《血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》中有關(guān)AML的診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)[7]。將94例患者分為對(duì)照組(51例)及聯(lián)合組(43例)。本次研究?jī)?nèi)容已通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且94例患者及家屬均自愿簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)初診患者，既往未行任何化療治療；(2)年齡大于或等于60歲；(3)AML的MICM分型為M1、M2、M4、M5及M6的患者；(4)具備完整的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往行地西他濱、CAG方案治療的患者；(2)年齡小于60歲；(3)過(guò)敏體質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)不良等導(dǎo)致耐受性較差的患者；(4)伴有心腦血管疾病；(5)伴有內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；(6)伴有肝腎功能不全、肺部感染的患者；(7)伴有精神性疾病；(8)中途放棄治療或臨床資料不完整的患者。兩組患者在性別比、年齡、MICM分型及血常規(guī)檢查等一般資料的比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具備可比性，見(jiàn)表1。

1.2方法

1.2.1對(duì)照組 單用CAG化療方案，(1)給予阿糖胞苷進(jìn)行皮下注射，10 mg·m-2·d-1，每隔12小時(shí)注射1次，第1～14天；(2)給予阿克拉霉素進(jìn)行靜脈注射，20 mg·次-1·d-1，1次/d，第1～7天；(3)給予粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行皮下注射，100 g/m2，1次/天，第1～14天；若患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)超過(guò)20×109/L時(shí)，則停止用藥。

1.2.2聯(lián)合組 行地西他濱+CAG化療方案，地西他濱15 mg·m-2·d-1，第1～3天，CAG化療方法與對(duì)照組患者相同；化療期間給予保肝、止吐和營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療；若患者血紅蛋白低于60 g/L時(shí)，使用紅細(xì)胞懸液；血小板低于20×109/L時(shí)，則給予促血小板生成素、單采血小板進(jìn)行注射。

1.3觀察指標(biāo) (1)細(xì)胞免疫：通過(guò)全自動(dòng)流式細(xì)胞分析儀及其配套試劑(購(gòu)自德國(guó)Partec公司，型號(hào)為CyFlow)對(duì)兩組患者治療前、后細(xì)胞免疫指標(biāo)CD4+、CD3+、CD8+、CD4+CD8+T細(xì)胞的變化情況進(jìn)行檢測(cè)；(2)體液免疫：采用免疫速率比濁法檢測(cè)兩組患者治療前、后體液免疫指標(biāo)IgA、IgG、IgM的變化情況；(3)記錄兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、繼發(fā)感染及肝功能損傷等;(4)統(tǒng)計(jì)兩組患者1、3、5年的生存率、無(wú)事件生存期(EFS)、無(wú)病生存期(DFS)。

1.4療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中有關(guān)AML臨床療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為：(1)完全緩解(CR)，患者癥狀表現(xiàn)、體征徹底消失，骨髓象原始粒細(xì)胞比例低于5%，血常規(guī)血小板及中性粒細(xì)胞恢復(fù)至正常范圍；(2)部分緩解(PR)，患者癥狀表現(xiàn)、體征顯著緩解，骨髓象原始粒細(xì)胞比例為5%～20%，血常規(guī)血小板及中性粒細(xì)胞與正常水平接近；(3)未緩解(NR)，患者癥狀表現(xiàn)、體征未見(jiàn)改善甚至加重，骨髓象及血常規(guī)檢查未達(dá)CR、PR的標(biāo)準(zhǔn)。其中，總有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療效果的比較 統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，聯(lián)合組總有效率(76.74%)顯著高于對(duì)照組(54.90%)(χ2=10.95，P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療效果的比較[n(%)]

2.2兩組患者治療前、后細(xì)胞免疫指標(biāo)的比較 兩組治療前細(xì)胞免疫指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但兩組治療后細(xì)胞免疫指標(biāo)均顯著低于治療前(P<0.05)，且聯(lián)合組治療后各指標(biāo)較對(duì)照組均顯著降低(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前、后細(xì)胞免疫指標(biāo)的比較

a:P<0.05,與同組治療前比較

表4 兩組患者治療前、后體液免疫指標(biāo)的比較

a:P<0.05,與同組治療前比較

表5 兩組患者生存率、生存期的比較

2.3兩組患者治療前、后體液免疫指標(biāo)的比較 兩組治療前體液免疫指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后體液免疫指標(biāo)均顯著低于治療前(P<0.05)，但兩組治療后體液免疫指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 兩組患者化療期間均未發(fā)生死亡事件。對(duì)照組患者發(fā)生骨髓抑制43例、胃腸道反應(yīng)17例、繼發(fā)感染32例、肝功能損傷12例，聯(lián)合組分別為39、16、29、10例，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.75、0.69、0.35、0.72，均P>0.05)。

2.5兩組患者生存率、生存期的比較 聯(lián)合組1年生存率、3年生存率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，而5年生存率組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；聯(lián)合組經(jīng)治療后的EFS、DFS較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)(P<0.05)，見(jiàn)表5。

3 討 論

老年AML患者因其特殊的生物學(xué)特性及疾病本身的復(fù)雜性使得老年患者臨床療效較差，且緩解持續(xù)時(shí)間較短。目前，CAG化療方案在AML患者中的應(yīng)用較廣，但其臨床療效仍有待進(jìn)一步提高。此外，伴隨著年齡的增長(zhǎng)，老年患者身體各方面功能明顯減弱，其耐受能力低下，對(duì)化療藥物的靈敏度較低，同時(shí)因其骨髓抑制程度較高，特別是其免疫功能低下，給予化療藥物治療時(shí)容易引起免疫抑制，使得繼發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)較高，部分病例因難以有效控制感染而導(dǎo)致在化療過(guò)程中死亡[8]。

CAG與地西他濱聯(lián)合治療是近年來(lái)治療老年AML患者的新型手段。此創(chuàng)新方案的提出與AML患者多種抑癌基因存在異常甲基化如HIC-1、ER及P15等存在密切聯(lián)系[9]。此外，腫瘤細(xì)胞的進(jìn)一步發(fā)展及分化與抑癌基因的異常甲基化使得抗癌作用低下存在密切聯(lián)系，而化療藥物治療AML患者總有效率低亦可能與之相關(guān)[10]。本次研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，聯(lián)合組總有效率(76.74%)顯著高于對(duì)照組(54.90%)，與既往研究報(bào)道一致[11]。考慮地西他濱增強(qiáng)CAG方案療效的機(jī)制可能為：地西他濱屬于去甲基化藥物，其主要活性成分是脫氧胞苷類似物，可發(fā)揮雙向作用，高濃度可抑制細(xì)胞毒性作用，低濃度可促進(jìn)細(xì)胞分化，具有較高的抗腫瘤活性[12]；另外，地西他濱作為脫氧胞苷類似物之一，其能夠不可逆地結(jié)合DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1，因此發(fā)揮阻滯基因甲基化的效果，還能阻斷腫瘤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性，重啟細(xì)胞的衰老凋亡系統(tǒng)，進(jìn)一步激活抑癌基因，增強(qiáng)化療藥物的抗腫瘤功效[13]。既往研究報(bào)道指出，地西他濱在高濃度時(shí)具有細(xì)胞毒作用，能夠利用摻入機(jī)制對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA的合成產(chǎn)生阻滯作用，進(jìn)而引起腫瘤細(xì)胞的死亡；但地西他濱在低濃度時(shí)的去甲基化作用可將異常甲基化的抑癌基因恢復(fù)正常，故在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化、凋亡中起到顯著的作用。此外，地西他濱聯(lián)合CAG化療方案能夠提高阿糖腺苷的細(xì)胞毒作用[14-15]。多項(xiàng)研究報(bào)道指出[16-18]，AML患者治療后細(xì)胞免疫指標(biāo)明顯降低，而外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的水平顯著上升，表明AML患者處在免疫抑制狀態(tài)；AML患者采取化療藥物治療雖能夠有效殺傷白血病細(xì)胞，但亦會(huì)引起免疫細(xì)胞的損傷，使得患者的免疫功能減弱[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療后細(xì)胞免疫指標(biāo)均顯著低于治療前，且聯(lián)合組治療后各指標(biāo)較對(duì)照組均顯著降低，與既往研究報(bào)道一致[19-20]。結(jié)果提示，相比單用CAG化療方案，地西他濱聯(lián)合CAG化療方案會(huì)引起老年AML患者免疫功能的衰弱。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療后體液免疫指標(biāo)均顯著低于同組治療前，治療后兩組間體液免疫指標(biāo)比較無(wú)明顯差異。結(jié)果表明，單用CAG或地西他濱聯(lián)合CAG化療方案均對(duì)老年AML患者體液免疫存在一定的阻滯作用，但聯(lián)合用藥方案并不會(huì)引起抑制體液免疫作用的增加。考慮原因可能為：地西他濱可引起Foxp3 mRNA表達(dá)水平的顯著升高，進(jìn)而建立穩(wěn)定的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞系，同時(shí)能夠誘導(dǎo)CD4+CD25+T細(xì)胞分化為CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，進(jìn)而間接地發(fā)揮阻滯免疫應(yīng)答的效果[21-22]。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果提示，地西他濱聯(lián)合CAG化療方案并不會(huì)增加老年AML患者不良反應(yīng)的發(fā)生率。但本研究需增加病例數(shù)以進(jìn)一步探討地西他濱聯(lián)合CAG化療方案的安全性。

綜上所述，地西他濱聯(lián)合CAG化療方案可有效提高老年AML患者的臨床療效，但其對(duì)細(xì)胞免疫功能的阻滯作用較單用CAG方案者明顯增大。