CIK聯合TP方案治療復發性卵巢癌的臨床療效觀察

段文麗，張 燕，張 瓊，周 航

(遵義醫學院附屬醫院腹部腫瘤科,貴州遵義 563000)

2015年中國癌癥估測數據報告顯示[1]，我國當年卵巢癌預計新發病例為52 100例，死亡病例為22 500例。超過70%的患者就診時已是臨床晚期，通過積極的手術及鉑類為基礎的聯合化療，60%～80%患者在一線治療后能得到臨床完全緩解，然而，70%的晚期患者終將復發[2]，有研究表明，腫瘤微轉移或腫瘤干細胞的存在是復發轉移的重要因素，而鉑類耐藥是導致治療失敗的主要原因[3-5]。細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK)是腫瘤免疫治療的重要方法之一，可在不損害免疫系統結構及功能的前提下，重建機體免疫系統，直接或間接殺傷腫瘤細胞，對耐藥腫瘤細胞亦有效果[6]。本研究分析比較經手術和紫杉醇+順鉑(TP)方案化療后失敗的70例復發性卵巢癌患者，CIK聯合TP治療及單純TP方案化療之間療效，探討CIK與化療間相互關系，為卵巢癌的生物免疫治療提供理論依據及補充。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2009年1月至2016年11月本院腹部腫瘤科收治的復發性卵巢癌患者70例，分2組。其中，聯合治療組患者35例，年齡31～78歲，中位年齡50歲；單純化療組患者35例，年齡33～66歲，中位年齡51歲。納入標準：(1)均經病理學確診為卵巢癌；(2)既往行手術和TP方案化療后獲得臨床緩解，停止化療到復發時間大于6個月；(3)卡氏評分(KPS)≥80分；(4)預計生存時間大于或等于2個月；(5)經體格檢查和影像學檢查，至少有1處可測量的病灶。兩組患者臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 臨床資料

1.2方法

1.2.1化療方法 兩組患者均接受TP方案化療，其中聯合治療組在化療后加用CIK治療，單純化療組僅采用TP方案化療，具體化療劑量：紫杉醇135～175 mg/m2(靜脈滴注，第1天)，順鉑60～80 mg/m2(靜脈滴注，第2天)，第3周后再重復，3周為1個周期。化療2～4個周期。兩組紫杉醇劑量變化范圍差異無統計學意義(χ2=2.574，P=0.462),見表2。

表2 兩組紫杉醇劑量范圍比較

1.2.2CIK治療 于化療前1天取外周血液約50 mL加入肝素抗凝，應用Ficoll密度離心法取單個核細胞，然后應用RPMI-1640培養基調整細胞密度，加入干擾素-γ(IFN-γ)，培養24 h后加入CD3單抗和白細胞介素-2(IL-2)，每3～4天更換1次液體，培養6 d后取CIK。然后抽取少量的CIK采用流式細胞儀進行免疫學檢查，當CD3+CD56+T細胞比例大于或等于50%，CD3+CD8+T細胞比例大于或等于30%，且CIK培養基真菌、細菌及內毒素等均為陰性時，用生理鹽水將CIK洗滌3次，將其加入含1%人血清蛋白的生理鹽水中，在化療結束后第7天輸入到患者體內，1次/d，連續輸注5 d。

1.3觀察指標

1.3.1療效評價 近期觀察指標為總有效率(RR)及疾病控制率(DCR)，每化療2個周期后通過CT和(或)MRI平掃+增強掃描進行評價，參照2009年實體瘤反應性評價標準(RECIST1.1)[7]，治療療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病變穩定(SD)和病變進展(PD)，RR以CR率+PR率計算；DCR以CR率+PR率+SD率計算，遠期觀察指標為中位無進展生存期(PFS)及總生存期(OS)，PFS定義為從開始化療至腫瘤進展的時間；OS定義為從開始化療至死亡的時間。

1.3.2生活質量評估 治療前、后KPS評分比較，以KPS評分下降百分比評價。

1.4統計學處理 采用SPSS17.0軟件進行統計學分析，計數資料以率表示，比較采用χ2檢驗，生存曲線采用Kaplan-Meier法繪制，Log-rank檢驗比較PFS和OS。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1RR及DCR 聯合治療組CR 0例，PR 23例，SD 8例，PD 4例；單純化療組CR 0例，PR 14例，SD 10例，PD 11例。聯合治療組和單純化療組的RR 分別為65.7%和40.0%，兩組差異有統計學意義(χ2=4.644，P=0.031)。聯合治療組和單純化療組的DCR分別為88.6%和68.6%，兩組差異有統計學意義(χ2=4.158，P=0.041)。

2.2OS及PFS 末次隨訪時間為2017年11月27日，隨訪時間2～80個月，中位隨訪時間為16個月。聯合治療組死亡23例，存活10例，失訪2例；單純化療組死亡24例，存活8例，失訪3例。聯合治療組及單純化療組患者中位OS分別為17個月(95%CI：20.9～42.8個月)和16個月(95%CI：15.7～28.5個月)，兩組患者中位OS差異無統計學意義(P=0.456)，見圖1A。聯合治療組和單純化療組患者中位PFS分別為8個月(95%CI：7.9～11.1個月)和 6個月(95%CI：5.6～8.6個月)，兩組患者中位PFS差異有統計學意義(P=0.048)，見圖1B。

A：OS；B:PFS;1：聯合治療組；2：單純化療組

圖1 兩組OS、PFS比較

2.3生活質量評估 治療后，聯合治療組的KPS評分上升或穩定的患者有30例，下降5例；單純化療組的上升或穩定患者有22例，下降13例，兩組KPS評分下降所占百分比差異有統計學意義(χ2=4.786，P=0.029)，見表4。

表4 兩組KPS評分比較

3 討 論

卵巢癌是婦科惡性腫瘤中發病率位居第2，病死率位居第1的惡性腫瘤，嚴重威脅婦女健康。75%卵巢癌在治療后的18個月內復發，復發后存活時間短，一般少于3 年，復發后卵巢癌很難治愈，往往對常規化療藥物耐藥，反應差[8-9]，90%復發患者最終都發展為鉑類耐藥，而且晚期卵巢癌有強大的免疫逃逸能力，常常處于免疫抑制狀態，免疫抑制作用越強，越能促進腫瘤逃逸[10]。

順鉑是第1個合成類的抗癌藥物，具有較強的抗癌作用和較廣的抗癌譜，可與其他多種抗癌藥物發揮協同作用且無明顯的交叉耐藥性，在臨床上應用廣泛。紫杉醇則是從植物短葉紫杉中提取而來的純天然抗癌藥物，研究顯示，其通過促進微管蛋白聚集并抑制其解聚干擾腫瘤細胞的動力學，有效地抑制腫瘤細胞分裂和增殖，最終實現抗腫瘤作用，對卵巢癌具有較好療效，且與其他抗腫瘤藥物無交叉耐藥，兩者聯合化療，具有較好的協同作用[11-12]。

CIK 細胞是人單核細胞經多種細胞因子誘導培養擴增后獲得的一群NK樣T細胞，增殖速度快、抑瘤活性高和多重耐藥腫瘤細胞對其敏感，細胞實驗表明CIK細胞能通過誘導卵巢癌耐藥株細胞凋亡，降低耐藥基因表達，提高耐藥細胞免疫原性，對卵巢癌耐藥細胞株具有較強的殺傷作用，且其與常規化療聯合具有協同抗腫瘤效應[13]。越來越多的臨床數據證實，CIK細胞聯合化療具有重要的臨床價值，兩者之間互相協同，彌補了傳統療法或單獨CIK 細胞治療的不足，極大地鞏固治療效果，提高患者的生存時間及生活質量[14-15]。目前CIK 對卵巢癌在動物實驗及前期臨床試驗中已取得了預期效果[16]，但仍缺乏高質量、大樣本的研究證實CIK聯合化療治療卵巢癌的確切療效。

本研究回顧性分析70例經手術和TP方案化療后失敗的復發性卵巢癌患者，結果顯示，聯合治療組和單純化療組均能在近期療效獲益，與單純化療組比較，聯合治療更具優勢，提示對于卵巢癌患者CIK與化療存在某種協同作用。聯合治療能提高患者的PFS，較單純化療中位PFS延長2個月，但是兩組中位OS比較，差異無統計學意義(P>0.05)，這可能與納入樣本數量少有關，還可能與治療療程及力度不夠有關，晚期腫瘤負荷重，腫瘤細胞逃逸及免疫抑制機制復雜多樣、輸注的有效細胞不足以充分發揮抗癌作用，不利于生成持續抗腫瘤效應的記憶T細胞。雖然不具有可比性，但聯合治療仍延長中位OS 1個月，提示存在更好地提高OS的趨勢，總體來說CIK聯合TP方案能夠使復發卵巢癌患者遠期療效獲益。腫瘤治療的目的是在治愈腫瘤的同時還要提高腫瘤患者的生存質量，本研究結果提示CIK細胞聯合TP方案化療治療復發卵巢癌較單純化療在提高患者生活質量方面更有效。總體來說，CIK聯合TP方案化療綜合療效可能更好，由此推論，CIK可能具有一定的殺瘤作用且存在部分逆轉對順鉑耐藥的作用，同時有研究發現，絕大多數患者在輸注CIK過程中無不良反應，提示CIK是一種安全可行的治療方式[17]。

本研究結果也存在一定的局限性：(1)CIK研究已經在全國范圍內停止，局限了該項治療的進一步推動，本研究后續開展受到制約；(2)該研究為回顧性研究，樣本量小，樣本內部具有一定異質性。因此，對于CIK與化療在卵巢癌治療上的關系還需要大樣本、前瞻性試驗進一步驗證。

綜上所述，CIK作為一種安全有效的治療手段，與TP方案化療聯合治療綜合療效優于單純化療組，在晚期卵巢癌的綜合治療中有一定的應用價值。其作用機制可能與CIK本身殺瘤活性或部分逆轉順鉑耐藥有關，但仍需要更加深入的研究探討。