IVF/ICSI助孕過程中血液相關指標的變化與OHSS發生發展的關系

徐少元，張昌軍，胡玥玥，田 鎏，刁紅錄

(湖北省十堰市人民醫院/湖北醫藥學院附屬人民醫院生殖醫學中心 442000)

近年來，隨著生殖醫學發展和輔助生殖技術的普及，輔助生殖技術廣泛用于治療不孕不育的患者，為很多家庭帶來福音，但該技術所引起的可能的并發癥需引起重視，特別是卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)，其主要臨床表現為體液向第三體腔轉移，形成胸腔積液和腹腔積液；血容量減少導致血液濃縮及血栓形成；嚴重的患者會出現少尿、無尿、低血容量性休克等，如果不及時治療會有生命危險[1-3]。OHSS的預防重于治療，早期的預防對于降低促排過程中OHSS 的發生率具有重要的意義。目前的研究報道能預測對OHSS 的相關影響因素包括竇卵泡數、年齡、HCG日雌二醇(estradiol，E2)水平、獲卵數、卵巢直徑等[4-5]，但至今仍沒有被證實有能預測OHSS發生的獨立預測因子。本文通過比較體外受精/卵胞質內單精子顯微注射技術(IVF/ICSI)助孕過程中血液相關指標的變化，研究其對OHSS 發生發展的預測效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1至2018年6月在十堰市人民醫院生殖醫學中心行IVF/ICSI長方案促排卵的83例患者。將促排卵后發生中、重度OHSS 的43例患者作為OHSS 組，按匹配標準選擇年齡相仿，不孕年限相近，抗苗勒管激素及基礎竇卵泡數相近，同期行促排卵且未發生OHSS的40例患者作為對照組。

1.2方法 根據國際上常用的OHSS分類方法——Golan分類法[6]，將OHSS分為輕、中、重三度。血常規檢測時間及方法：患者在進入促排周期前行基礎血常規檢查，HCG日行血常規、凝血功能等項目檢查，采用羅氏HP800全自動生化分析儀、Sysmex系列自動血分析儀進行測定。

2 結 果

2.1臨床資料比較 兩組間的年齡、不孕年限、基礎抗苗勒管激素、基礎竇卵泡數，Gn使用時間的比較差異均無統計學意義(P>0.05)。OHSS 組患者的促性腺激素(Gn)使用時間比對照組要短，差異有統計學意義(10.6 dvs. 11.2 d，P<0.05)；OHSS 組患者的Gn使用總量比對照組少，差異有統計學意義(1 850 IUvs. 2 250 IU，P<0.05)。OHSS 組獲卵數(14.0個)比對照組(11.5個)多，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2對照組基礎值與HCG日血液相關指標的比較 對照組HCG日白細胞計數較基礎值升高，差異有統計學意義(P<0.01)。而紅細胞計數、紅細胞壓積、血紅蛋白、D-二聚體、纖維蛋白原、總蛋白、清蛋白水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3OHSS組基礎值與HCG日血液相關指標的比較 OHSS組HCG日白細胞計數、D-二聚體、纖維蛋白原較基礎值升高，總蛋白、清蛋白水平較基礎值降低，差異有統計學意義(P<0.01)，二者的紅細胞計數、紅細胞壓積、血紅蛋白水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表1 OHSS組與對照組臨床資料對比

表2 對照組基礎值與HCG日血液相關指標的比較

表3 OHSS組基礎值與HCG日血液相關指標的比較

表4 OHSS組與對照組HCG日血液相關指標的比較

2.4OHSS組與對照組HCG日血液相關指標的比較 OHSS組HCG日白細胞計數、D-二聚體、纖維蛋白原水平高于對照組，總蛋白、清蛋白水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。兩組紅細胞計數、紅細胞壓積、血紅蛋白水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

3 討 論

OHSS是輔助生殖技術控制性促排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)過程中發生的醫源性并發癥，其發生率約為20%，其中，中、重度OHSS發生率為3%～8%[3,7]。目前OHSS的治療僅限于對癥治療，重度OHSS的患者住院時間長，治療費用高，嚴重的患者若不及時治療會有生命危險，所以目前普遍的觀點認為OHSS的預防重于治療，如果能夠預測OHSS的發生，通過提早采取干預措施，如減少促性腺激素的使用量，減少板機藥物如人絨膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)用量、取卵后口服來曲唑降低體內雌激素水平、取消當周期鮮胚移植行全部胚胎冷凍等，可以顯著減少甚至避免重度OHSS 的發生[8-10]。

目前臨床常用的OHSS預測指標有HCG日血清E2水平、卵泡數、獲卵數等[5,11]。本研究也顯示，OHSS組的HCG日E2水平及獲卵數均較對照組是升高，差異具有統計學意義(P<0.05)。但如果單從卵巢反應性標準，如雌二醇水平、卵泡個數、獲卵數等來預測OHSS仍有一定的局限性[12-13]，有些發生了OHSS的患者，其HCG日血清E2水平并不高，獲卵數并不多，反而一些HCG日血清E2水平很高，獲卵數多的患者卻沒有發生OHSS，這說明HCG日血清E2的水平和獲卵數并不能夠很精確地預測OHSS的發生。PELLICER等[14]報道了1例發生了中重度OHSS伴妊娠的患者，其17，20碳鏈裂解酶缺失，E2水平低下，因此其對血清E2在OHSS發病中起重要作用或大部分OHSS患者E2水平較高提出質疑；LEVY等[15]報道了有促性腺激素分泌不足、性腺發育不全的患者，其血清E2水平低下，經過促排卵后卻發生了重度OHSS，因此強調血清E2水平不一定是非常可靠的OHSS預測指標。

另外，有學者提出卵巢腎素A血管緊張素A醛固酮系統、白細胞介素-6、血管內皮生長因子及血管活性物質等在OHSS的發病過程中起到一定的作用[16-19]，但由于這些指標的檢測有一定的要求，并非實驗室常規檢測項目，因此，對臨床指導意義不大。

目前已知的OHSS主要病理變化為由于體腔毛細血管的通透性增加，體液從血管內向第三體腔轉移，引起腹腔積液、胸腔積液，血容量減少導致血液濃縮及血栓形成，同時由于毛細血管的通透性增加導致大量蛋白質從血管溢出而引起低蛋白血癥，由于循環血容量減少導致腎血流灌注不足，出現腎前性腎功能不全，可有少尿無尿癥[4,11]。故筆者認為，如果在預測和預防措施的研究中考慮其血液相關指標的變化，OHSS的發生發展似乎可以預測。因此，本研究通過分析輔助生殖技術超促排卵過程中不同時間的血液相關指標的變化趨勢，建立有效預測指標模式，用于指導臨床實踐，從而達到防治嚴重OHSS發生的目的。

本研究將發生了中、重度OHSS的40例患者分為OHSS組，同時按匹配標準選擇年齡相仿，不孕年限相近，抗苗勒管激素及基礎竇卵泡數相近，同期行促排卵且未發生OHSS的40例患者作為對照組，兩組患者年齡、不孕年限、基礎抗苗勒管激素、基礎竇卵泡數，Gn使用天數的比較差異均無統計學意義，排除了基礎臨床資料的不同所帶來的差異性。

本研究分別比較了對照組和OHSS組其基礎值與HCG日血液相關指標的變化，發現OHSS組HCG日白細胞計數、D-二聚體、纖維蛋白原水平較基礎值升高，OHSS組HCG日總蛋白、清蛋白水平低于基礎值，差異有統計學意義(P<0.05)；二者的紅細胞計數、紅細胞壓積、血紅蛋白水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。而對照組水平HCG日白細胞計數較基礎值升高，差異有統計學意義(P<0.005)。而二者的紅細胞計數、紅細胞壓積、血紅蛋白濃度、D-二聚體、纖維蛋白原、總蛋白、清蛋白水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。再將OHSS組與對照組HCG日血液相關指標進行比較，發現OHSS組HCG日白細胞計數、D-二聚體、纖維蛋白原高對照組，OHSS組HCG日總蛋白、清蛋白水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.005)。兩組紅細胞計數、紅細胞壓積、血紅蛋白水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

筆者分析，隨著促排過程的推進，其血液某些指標會發生一系列的變化，如白細胞、D-二聚體、纖維蛋白原升高,總蛋白、清蛋白水平降低，這種變化程度越明顯，則患者發生卵巢過度刺激的傾向性越大，究其原因，可能是隨著促排過程的發生發展，卵巢合成的雌孕激素水平越來越高，體內產生的前列腺素、VFGF等血管活性物質也增加，體內的白細胞介素-6等炎性介質被激活，同時體內腎素-血管緊張素系統被激活，這些作用綜合起來，最終使得體內毛細血管通透性增加，體液外滲，并繼發一系列血液相關指標的改變，若達到了一定的嚴重程度，則會導致卵巢過度刺激綜合征的產生。本研究發現，血液中的白細胞計數、D-二聚體、纖維蛋白原水平升高,總蛋白、清蛋白水平降低可能是OHSS發生時血液中出現的最早、最敏感的變化指標，是OHSS發生的理想的預測因子。因此，對于那些行輔助生殖技術促排卵的患者，若發現其有發生卵巢過度刺激傾向時，可監測血液中相關指標的水平變化，及時采取相關措施，這對于避免其發展成為中、重度OHSS有重要的臨床指導意義，可使輔助生殖技術變得更加安全及有效。