1例伴高苯丙氨酸血癥的兒童急性壞死性腦病報道

李雪梅，吳 波，范文軒，李 東，張玉琴

(天津市兒童醫院神經內科 300400)

急性壞死性腦病(acute necrotizing encephalopathy，ANE)是一種罕見、病情進展迅速的急性重癥腦病，該病于1995年首先由MIZUGUCHI等[1]發現，根據臨床病理及影像學特點報道并命名。很多國家均有報道，好發于亞裔人群。該病起病急驟、進展迅速、病情危重、病死率高、預后差。本文就本科救治的1例病例進行分析，以提高對該病的早期識別、診斷及治療。

1 臨床資料

患兒為3歲女童，主因“發熱32 h，4 h內抽搐4次，意識障礙2 h”于2019年3月6日收入本科。患兒入院前32 h出現持續高熱，體溫最高升至41.7 ℃，予退熱劑后體溫難以降至正常；入院前12 h患兒出現嗜睡，表現為睡眠增多，偶有譫妄，但能辨認人及進行簡單對答；入院前4 h睡眠中間斷抽搐4次，表現為全身強直發作及左局灶泛化全身強直發作，持續約數秒至20 min緩解，抽時伴高熱；入院前2 h末次抽搐后出現意識障礙，表現為呼之不應，無言語及活動。病程中有咳嗽，無喘息，無吐瀉，無皮疹。否認外傷史、毒物及特殊藥物接觸史、相關疾病家族史、近期傳染病人接觸史。患兒既往身體健康，否認既往抽搐病史、圍生期腦損害史，精神運動發育適齡，否認抽搐、智力低下等家族史。

入院查體:發育適齡，營養中等，內科心肺腹查體無異常體征，Glasgow評分6分(睜眼1分，言語1分，運動4分)，呼吸節律規整，無發紺，雙側瞳孔等大等圓，直徑2 mm，對光反射存在，四肢肌張力略減低，腹壁反射(+)，雙側膝腱反射(+++)，余腱反射(++)，腦膜刺激征(-)，雙側巴氏征(+)。頭CT(3月6日)顯示雙側小腦半球，雙側基底節、丘腦、右額葉左頂葉多發低密度病變，見圖1。頭核磁共振成像(3月6日)顯示雙側額顳頂枕葉白質區、雙側丘腦區、腦干及雙側小腦半球多發片狀長TI長T2信號影，雙側丘腦明顯腫脹，DWI序列可見雙側丘腦內同心圓樣的混雜信號，見圖2。頭核磁共振成像(4月24日)顯示，各序列見雙側丘腦區腫脹明顯減輕，腦溝加深，腦室增寬，腦萎縮明顯，見圖3。床旁腦電圖示各導彌漫性低波幅快波，雙側枕區為主少量1.5～3.0 Hz中波幅δ波活動，左右大致對稱，刺激后未見明顯變化。腦脊液常規紅細胞計數429×106/L，白細胞計數3×106/L，多個核細胞 1.0，單個核細胞2.0;血生化、出凝血變化見表1、2；腦脊液病原學檢查陰性；血及腦脊液寡克隆區帶(-)、副腫瘤相關抗體(-)、水通道蛋白4(AQP4)抗體(-)，抗髓鞘堿性蛋白(MBP)抗體(-)、抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(MOG)抗體(-)；血氨 31 μg/dL；痰甲型流感病毒核酸檢測弱陽性，余病原學檢查均陰性。血遺傳代謝病篩查示高苯丙氨酸血癥，尿篩查示高苯丙氨酸血癥，發現苯丙氨酸和苯丙氨酸代謝產物[苯乙酸(PA)、2-羥基苯乙酸(2HPA)、苯丙氨酸解氨酶(PLA)、苯丙酮酸(PPA)]在尿中排泄量超出正常范圍。基因檢查示患兒存在PAH基因變異，12q23 NM-000277.1 Exon 11 c.1197A>Tp(Va1399=)為雜合致病變異，父親未檢測到，母親為雜合攜帶。

患兒入院后持續高熱，頻繁抽搐伴意識障礙進行性加重，出現顱高壓癥，積極予甘露醇等聯合降顱壓、止驚，奧司他韋抗病毒，甲強龍沖擊聯合丙種球蛋白免疫支持，營養神經，保護多臟器等對癥治療。入院后36 h患兒出現中樞性呼吸衰竭，予氣管插管支持治療；住院第6天患兒意識稍改善，自主呼吸可，予拔管撤機；住院12 d患兒Glasgow評分10分，繼續予小劑量甲強龍抗炎，止驚、改善肌張力，營養神經、低苯丙氨酸飲食、加強呼吸道管理等治療；住院19 d患兒意識逐漸恢復，認知功能改善；住院26 d轉入康復科行康復訓練治療；在康復科治療2個月后患兒能簡單言語并正確對答，四肢肌張力明顯增高，四肢肌力恢復至Ⅳ級。T1WI、T2WI、Flair、DWI序列見雙側丘腦區腫脹明顯減輕，腦溝加深，腦室、腦室增寬，腦萎縮明顯，見圖3。

圖1 頭CT影像學變化(2019-03-06)

圖2 頭核磁共振成像變化(2019-03-06)

圖3 頭核磁共振成像變化(2019-04-24)

表1 血生化變化

-：無數據

表2 出凝血變化

2 討 論

ANE是罕見的急性暴發的重癥腦病，多表現為感染后出現持續高熱、頻繁抽搐并迅速進展為意識障礙甚至死亡，影像上伴有顱內多發對稱性病灶，以雙側丘腦對稱性壞死病變為特征，好發于6～18個月嬰幼兒，多為冬春季，無明顯性別差異[2]。目前病因分析與病原感染及宿主自身基因變異相關。感染病原包括病毒(甲型流感病毒、乙型流感病毒、皰疹病毒-6、單傳皰疹病毒、輪狀病毒、寨卡病毒等)、支原體等，本例患兒急性起病，病原檢查發現痰甲型流感病毒核酸檢測弱陽性。有學者研究認為，RNABP2基因錯誤表達在家族性和復發病例中扮演重要角色，而CPT2基因變異可通過降低酶的活性而致ANE發生率增加[3-5]。本例患兒血遺傳代謝病篩查中發現高苯丙氨酸血癥，基因檢查存在PAH基因變異，12q23 NM-000277.1 Exon 11 c.1197A>Tp(Va1399=)為雜合致病變異，父親未檢測到，母親為雜合攜帶，分析患兒一過性血苯丙氨酸升高與患兒PAH基因為雜合攜帶相關，在機體應激狀態時苯丙氨酸羥化酶活性減低，致高苯丙氨酸血癥。

患兒在ANE早期出現氨基轉移酶、肌酸肌酶、降鈣素原及白細胞介素-6明顯升高，急性期后降至正常，與文獻報道相符，考慮為病毒感染后致機體過度免疫表達，產生炎癥分子風暴致腦血管內皮細胞損傷，引起彌漫性腦水腫，甚至出血、壞死[6-7]。故急性期予積極丙種球蛋白免疫治療聯合甲強龍沖擊治療抑制急性期免疫反應對疾病早期治療是有效的。

患兒在3月6日的頭CT、核磁共振成像情況與文獻報道相符[8-9]。故早期行頭核磁檢查發現病灶，對于及時確診ANE尤為重要。

ANE須與瑞氏綜合征、急性播散性腦脊髓炎、亞急性壞死性腦脊髓病、中毒性休克綜合征、流行性乙型腦炎、Wernick腦病、亞急性壞死性腦病、中毒、溶血尿毒綜合征等疾病鑒別。患兒入院后監測血糖無減低，血氨正常，乳酸正常，病原學檢查只發現甲型流感病毒感染，否認毒物接觸史，血常規監測無血小板減少及貧血。

有研究發現，ANE患者中出現腦干損傷、發病時的休克狀態、年齡大于48個月、腦脊液蛋白大于600 mg/L、血小板小于100×109/L會影響預后[10]。故應重視發病早期及發病過程中對危險因素監測。

ANE目前一線治療是免疫球蛋白、糖皮質激素免疫治療[11]。免疫球蛋白2 g/kg分2～5 d使用，而糖皮質激素多用甲強龍 30 mg·kg-1·d-1沖擊治療3～5 d 后逐漸減量。另降顱壓、止驚、改善呼吸衰竭、亞低溫保護腦組織、改善能量代謝等對癥支持治療亦尤為重要。同時建議急性期后早期康復治療，改善患者預后。

AHE起病急驟，病死率高，預后差，存活者多遺留嚴重后遺癥，臨床工作者應對有持續高熱、抽搐及意識障礙患者提高警惕，早期完善頭核磁檢查，做到早期診斷及治療，同時監測危險因素，早期康復訓練以改善患者預后。