急性腦梗死患者血清ox-LDL、Lp-PLA2水平變化及臨床意義

洪衛軍 黃琴

[摘要] 目的 觀察脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）及氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）在急性腦梗死（ACI）患者中的變化及其意義。 方法 選取2015年1月～2018年1月123例在浙江省臺州恩澤醫療中心（集團）恩澤醫院就診的初發ACI患者為觀察組，另選取健康志愿者120例為對照組，對兩組患者入院即刻，入院后12、24、72 h時血清Lp-PLA2和ox-LDL水平進行檢測。根據不同腦梗死嚴重程度，將觀察組患者分為重度腦梗死組（n = 34）、中度腦梗死組（n = 52）和輕度腦梗死組（n = 37），比較三組患者血清Lp-PLA2和ox-LDL水平。根據不同梗死面積，將觀察組患者分為大梗死組（n = 38）、中梗死組（n = 49）和小梗死組（n = 36），比較三組Lp-PLA2和ox-LDL水平變化。結果 觀察組患者入院即刻，入院后12、24、72 h時血清Lp-PLA2和ox-LDL水平明顯高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）;且隨著入院時間延長，觀察組患者血清Lp-PLA2和ox-LDL水平呈先增后減趨勢。重度腦梗死組Lp-PLA2和ox-LDL水平較中度、輕度腦梗死組升高（P < 0.05），中度腦梗死組較輕度腦梗死組升高（P < 0.05）。大梗死組Lp-PLA2和ox-LDL水平較中、小梗死組升高（P < 0.05），中梗死組較小梗死組升高（P < 0.05）。 結論 ACI患者血清Lp-PLA2和ox-LDL水平顯著升高，可一定程度反映疾病嚴重程度，兩者可作為血清標志物，在評估ACI的病情及預后中有積極意義。

[關鍵詞] 急性腦梗死;脂蛋白相關磷脂酶A2;氧化低密度脂蛋白;預后

[中圖分類號] R743.33? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）02（b）-0072-04

[Abstract] Objective To observe the changes and significance of lipoprotein-associated phospholipase A2 （Lp-PLA2） and oxidized low density lipoprotein （ox-LDL） in patients with acute cerebral infarction （ACI）. Methods One hundred and twenty-three patients with initial ACI admitted in Taizhou Enze Medical Center （Group） Enze Hospital in Zhejiang Province from January 2015 to January 2018 were selected as the observation group， and 120 cases of healthy volunteers were selected as the control group. The levels of Lp-PLA2 and ox-LDL were detected immediately after admission and at 12， 24， 72 hours after admission. According to the severity of cerebral infarction， the patients in the observation group were divided into severe cerebral infarction group （n = 34）， moderate cerebral infarction group （n = 52） and mild cerebral infarction group （n = 37）. The serum levels of Lp-PLA2 and ox-LDL were compared among the three groups. According to different infarct size， the patients in the observation group were divided into large infarction group （n = 38）， middle infarction group （n = 49） and small infarction group （n = 36）. The changes of Lp-PLA2 and ox-LDL level were compared among the three groups. Results The serum levels of Lp-PLA2 and ox-LDL in the observation group were significantly higher than those in the control group at admission and 12， 24， 72 hours after admission， the differences were statistically significant （P < 0.05）. In addition， the serum Lp-PLA2 and ox-LDL levels in the observation group increased first and then decreased with the increase of admission time. The levels of Lp-PLA2 and ox-LDL in severe cerebral infarction group were higher than those in moderate and mild cerebral infarction group （P < 0.05）， and that in moderate infarction group was higher than that in mild cerebral infarction group （P < 0.05）. The levels of Lp-PLA2 and ox-LDL in the large infarction group were higher than those in the middle and small infarction group （P < 0.05）， and that in middle infarction group was higher than that in small infarction group （P < 0.05）. Conclusion The levels of serum Lp-PLA2 and ox-LDL are significantly increased in patients with ACI， which can reflect the severity of the disease to a certain extent. They can be used as serum markers， which is of positive significance in evaluating the condition and prognosis of ACI.

[Key words] Acute cerebral infarction; Lipoprotein-associated phospholipase A2; Oxidized low density lipoprotein; Prognosis

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）以其高發病率、病死率、致殘率成為危害人們健康的重大疾病之一，給社會和家庭帶來嚴重負擔，因此，早期預防和及時干預對疾病的治療和遠期恢復至關重要[1]。在已發現的導致ACI的病因中腦動脈粥樣硬化性改變是重要的發病機制之一[2]。而發生于動脈血管壁周圍的微炎癥狀態是導致動脈粥樣硬化的重要原因[3]。脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2）是近年來研究較多的新型炎癥標志物，其參與了動脈粥樣硬化斑塊形成和最終破裂的全過程，與ACI的發病及轉歸密切相關[4]。氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）是一類具有增加動脈粥樣硬化中泡沫細胞形成、增加血管內皮細胞損傷及相關炎性因子釋放等作用的蛋白，由低密度脂蛋白（LDL）經氧化修飾而成，在動脈粥樣硬化形成過程中發揮重要作用[5]。研究顯示，發生ACI時，Lp-PLA2的增高可啟動ox-LDL水解程序，導致相關炎性因子增多，最終導致疾病發生[6]。本研究檢測123例ACI患者不同時期血清Lp-PLA2和ox-LDL水平變化，以探討其在ACI發病中的作用及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月～2018年1月浙江省臺州恩澤醫院神經內科收治的經頭顱CT或MRI明確診斷為ACI的123例患者為觀察組。納入標準：①所有病例診斷均參照中華醫學會腦血管病學組制訂的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[7]中的診斷標準進行;②年齡40～80歲;③所有ACI患者發病至入院時間在6～24 h之間。排除標準：①CT或MRI明確為腦出血性病灶者;②合并其他嚴重神經系統或周圍神經系統疾病;③合并其他嚴重感染（hs-CRP大于正常值10倍以上）和并發癥或精神疾病者;④長期口服冠心病他汀類藥物或阿司匹林者。同時選取經CT或MRI診斷無異常的健康志愿者120例為對照組。觀察組男72例，女51例;年齡40～80歲，平均（61.68±7.20）歲。按照美國國立衛生院卒中量表（NIHSS評分）進行神經功能缺損程度評分[8]，將觀察組患者分為重度腦梗死組34例（男19例，女15例）、中度腦梗死組52例（男32例，女20例）、輕度腦梗死組37例（男21例，女16例）。按照Pullicino公式計算梗死面積，將觀察組患者分為大梗死組（>10 cm3）38例（男26例，女12例）、中梗死組（5～10 cm3）49例（男26例，女23例）和小梗死組（<5 cm3）36例（男20例，女16例）。對照組男82例，女38例;年齡40～78歲，平均（62.53±6.20）歲。兩組患者年齡、性別等一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究獲得醫院醫學倫理委員會的批準，研究對象及家屬均知情同意并在知情同意書上簽字。

1.2 實驗室指標

血清Lp-PLA2、ox-LDL測定：所有患者于入院即刻，入院后12、24、72 h空腹采取靜脈血8 mL，利用高速低溫離心機以離心半徑10 cm，3000 r/min離心10 min分離血清，凍存于-80℃冰箱待測;采用酶聯免疫吸附法（ELISA）嚴格按照試劑盒說明書測定血清Lp-PLA2、ox-LDL水平。ELISA相關試劑盒購于南京凱基實驗有限公司（生產批號：20141226）。

1.3 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件處理數據，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數資料以例表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清Lp-PLA2和ox-LDL水平比較

觀察組患者入院即刻，入院后12、24、72 h時血清Lp-PLA2、ox-LDL水平均高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。觀察組不同時間點比較，Lp-PLA2和ox-LDL水平呈先增后減趨勢，24 h時達高峰（P < 0.05）。見表1。

2.2 不同嚴重程度腦梗死患者血清Lp-PLA2、ox-LDL水平比較

重度腦梗死組血清Lp-PLA2、ox-LDL水平顯著高于中度、輕度腦梗死組（P < 0.05）;中度腦梗死組血清Lp-PLA2、ox-LDL顯著高于輕度腦梗死組（P < 0.05）。見表2。

2.3 不同梗死面積患者血清Lp-PLA2、ox-LDL水平比較

大梗死組血清Lp-PLA2、ox-LDL水平顯著高于中、小梗死組（P < 0.05）;中梗死組血清Lp-PLA2、ox-LDL水平顯著高于小梗死組（P < 0.05）。見表3。

3 討論

Lp-PLA2又稱血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH），是分子量為45 kDa的磷脂酶超家族成員之一，由存在于血管壁內的成熟的巨噬細胞和T細胞等分泌，僅在血管炎性反應時才出現高表達，所以具有高度的血管特異性[9]。生理狀態下，血漿中的Lp-PLA2大多與相關脂蛋白結合，如高密度脂蛋白（HDL）、LDL等，且大多數與LDL結合[10]。研究顯示，Lp-PLA2可水解經氧化的LDL，即水解ox-LDL，從而產生氧化型游離脂肪酸和溶血卵磷脂兩種炎癥介質，這兩種炎性因子可誘發細胞因子和相關黏附因子形成，從而促進單核細胞轉化為巨噬細胞，再轉化為泡沫細胞[11]。而泡沫細胞生成是包括腦動脈在內的動脈粥樣硬化的標志點和加速因素，泡沫細胞進一步發生壞死和凋亡，聚集成動脈粥樣硬化性斑塊。當不穩定的粥樣斑塊因纖維帽降解而發生破裂后導致微血栓形成，最終誘發ACI[12]。研究發現，在動脈粥樣硬化性斑塊的巨噬細胞中，Lp-PLA2水平明顯增高，能自發性啟動ox-LDL的水解程序，導致脂質類促炎性因子生成增多，從而加重動脈粥樣硬化[13]。同時，形成的斑塊又會產生更多的Lp-PLA2，周而復始地加重炎性反應。已有研究顯示，Lp-PLA2含量的增長是發生缺血性腦卒中的一個獨立的危險因素[14]。Delgado等[15]研究顯示，Lp-PLA2含量的增高可啟動炎性反應，此種慢性炎癥可持續至卒中后恢復期，在急性卒中病后復發過程中仍有重要作用。因此，Lp-PLA2可作為首次卒中及卒中復發的危險因素。

研究顯示，當動脈粥樣硬化發生時，血管內皮細胞受損，通透性增加，大量存在于細胞內的氧自由基被釋放，使血液中的LDL被氧化修飾，形成具有促炎作用的ox-LDL[16]。研究表明，ox-LDL可通過損傷動脈血管壁的內皮細胞，導致其分解脂質能力降低，多余脂質沉積于內皮細胞中，從而誘導單核細胞逐漸衍生為巨噬細胞，最終轉化為泡沫細胞，導致動脈粥樣硬化形成[17]。同時，ox-LDL可通過激活血管內皮細胞、巨噬細胞、血管平滑肌細胞及樹突狀細胞等多種類型細胞[18]，導致白細胞介素（IL）-10、IL-2、C反應蛋白（CRP）等多種炎性因子生成增多，啟動炎癥和應激反應，從而參與ACI病理過程[19-20]。因此，積極探索ACI病理過程中Lp-PLA2、ox-LDL水平變化，可為ACI的早期評價和恢復提供參考。

本研究結果顯示，入院即刻，血清中Lp-PLA2、ox-LDL水平明顯增高，提示兩者在ACI早期即可出現高表達，而隨著病情進展，入院后12、24、72 h兩指標水平呈先增后減的變化趨勢。分析原因，ACI的病理過程中，隨著梗死灶的形成和周圍半暗帶區炎性因子釋放，水腫逐漸形成，后逐漸吸收，從而呈現病情逐漸加重后逐漸減輕的變化趨勢[21]。樸海等[22]研究也發現，急性腦梗死患者血漿Lp-PLA2水平升高與神經功能缺損程度有關，神經功能缺損程度越重，Lp-PLA2水平越高，與本研究結果一致。

同時，本研究顯示，在對不同嚴重程度和不同梗死面積的患者血清Lp-PLA2、ox-LDL水平進行比較時發現，隨著梗死嚴重程度和梗死面積的增大，Lp-PLA2、ox-LDL水平均呈逐漸增高趨勢。這就提示Lp-PLA2、ox-LDL水平與ACI后神經功能缺損及嚴重程度程度密切相關。Trpkovic等[23]研究顯示，ox-LDL作為一種炎性生物標志物，其在腦梗死疾病中含量明顯升高，且和腦梗死嚴重程度呈正相關，因此動態觀察其水平變化可為疾病治療提供參考，這也為本課題后續研究提供思路。

綜上所述，ACI患者血清Lp-PLA2、ox-LDL水平顯著升高，并可一定程度上反映ACI神經功能缺損程度，兩者作為血清標志物在評估ACI的病情及預后中有積極意義。

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（收稿日期：2018-08-29? 本文編輯：羅喬荔）