研究醫學病毒學的目的是造福人類健康

潘鋒

以“科學促進美好生活”為主題的2018世界生命科學大會去年10月27日至29日在北京舉行，大會由中國科學技術協會、科學技術部主辦，中國科協生命科學學會聯合體、中國生物技術發展中心承辦。通過“學術、智庫、產業、科普”相結合模式，精心組織了60個生物學和醫學各前沿領域的專業分論壇以及海峽兩岸暨港澳生命科學青年論壇等3個綜合性特色分論壇，同期圍繞干細胞研究、國際大科學計劃、疫苗研究、生物治療、人工智能、健康產業等舉辦中國生命科學領域重大成果展和豐富多彩的科普活動。包括多位諾貝爾獎獲得者在內的400余位國內外生命科學領域頂尖科學家，圍繞醫學與健康、農業與食品安全、環境科學、生物技術與經濟、衛生政策等領域，開展了高水平學術交流和最新成果展示。

中國工程院院士、中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所侯云德教授在10月29日舉行的大會報告上，做了題為《人類病毒感染與免疫的特點及今后的研究策略》的主題演講。他介紹了病毒學發展歷史和病毒感染的免疫學特點，同時指出，控制病毒病是保持社會穩定，經濟發展，造福人類健康的重要保證。

侯云德院士是2017年度國家最高科學技術獎獲得者，從事科研工作數十載，科研成果根植于祖國大地和人民健康事業，為我國現代醫藥生物技術產業和現代傳染病防控技術體系的奠基和發展作出了歷史性貢獻。

人類病毒學研究成績斐然

侯云德院士首先簡要回顧了病毒發現史。人們在埃及發現的木乃伊上發現，早在公元前3000年就有了天花病毒感染人類的記錄。1892年D.Ivanovsy 發現非細菌病原體感染煙草，1898年M.Beijerinck發現煙草化葉病毒，20世紀60年代到70年代，發現了只含有一種DNA或 RNA核酸類型的最小微生物，目前已有5000多種病毒的詳細描述。1971年發現類病毒，1981年到1983年間發現擬病毒，1982年發現朊病毒，2002年發現微生物基因的水平傳播和轉座子。到2014年科學界普遍認為病毒是一種最為簡單的生物系統，每種病毒的大小都不盡相同，如痘病毒比較大;而且，病毒的基因組結構也是多樣的。病毒分為DNA病毒或 RNA病毒兩種類型。DNA病毒科的雙鏈DNA病毒有痘病毒科、虹彩病毒科、皰疹病毒科、多瘤病毒科、乳頭瘤病毒科、腺病毒科、棒狀病毒科;單鏈DNA病毒有細小DNA病毒科等。RNA病毒也有雙鏈RNA病毒和單鏈RNA病毒，RNA病毒可以有包膜也可以沒有包膜。

侯云德院士介紹了醫學病毒學發展史上的重要進展。1798年英國醫生愛德華-琴納（Edward Jinner ）發表了其對接種牛痘的研究成果，人類通過接種痘苗病毒活疫苗預防天花取得成功。1885年7月6日，路易·巴斯德給一個被瘋狗嚴重咬傷的9歲小男孩約瑟夫用一種通過兔脊髓反復傳代獲得的減毒狂犬病病毒，在右肋皮下連續接種 13 針，從而挽救了孩子的生命，因此狂犬疫苗獲得成功，疫苗也被認為是預防病毒病最有效的方法。

進入20世紀，醫學病毒學研究所取得的多項重要進展為維護人類健康奠定了堅實的科學基礎。1907年發現人類疣組織的無細胞超濾物也可以在人與人之間傳播。1911年發現呼吸道合胞病毒（RSV）。1933年分離出流感病毒。1937年研制成功黃熱病減毒活疫苗。1942年發現流感病毒具有對紅細胞的凝集作用。1942年發現第一個哺乳動物RNA腫瘤病毒。1943年創建體外培養和鑒定病毒新技術。1949年利用單層細胞培養成功脊髓灰質炎病毒。1957年發現干擾素。1962年闡明了許多病毒的二十面體結構。1967年闡明了類病毒本質。1998年發現Nipah病毒腦炎。進入21世紀，2001年發現可導致嬰幼兒肺炎的偏肺炎病毒;2005年發現Boca病毒致呼吸道感染;2012年發現中東呼吸道綜合征（MERS）。到2012年，艾滋病已經從發現時的一種絕癥轉變為一種可預防的慢性病。2014年，美國CDC報道了西非Ebola出血熱流行。

侯云德院士說，在醫學病毒學研究史上，中國學者同樣做出了重要貢獻。1951年朱既明教授發現流感病毒非特異性β血凝抑制素。1996年何大一教授提出HAART治療艾滋病新療法。1997年袁國榮教授等首先發現禽流感病毒H5N1可感染人。2003年袁國榮教授、鐘南山教授最早描述了SARS流行。2009年薛瀾教授等在人類歷史上首次對H1N1流感大流行進行人為干預并獲得成功。2013年李蘭娟教授、舒躍龍教授等發現禽感H7N9感染人類比H5N1的感染率高100倍。

必須重視病毒感染與免疫特點

侯云德院士說，充分掌握和了解病毒感染與免疫的特點十分重要。病毒僅能在活細胞內進行復制繁殖，因此研究病毒是如何感染進入細胞的這一問題就顯得尤為重要，許多病毒感染與免疫的特點就是基于這一特性而引起的。病毒感染細胞的第一步是病毒的衣殼蛋白與宿主細胞的特異性受體相結合，然后發生內吞作用病毒進入細胞，有的在細胞漿內形成內胞，此時病毒依然被宿主細胞的細胞膜包圍，病毒的基因物質仍然不能進入宿主細胞的胞漿內。

侯云德院士說，基于病毒在細胞內才能繁殖，因此細胞免疫在抗病毒中的作用是特別重要的。機體對病毒感染的第一道防線是天然免疫系統，病毒要在被感染的細胞內進行復制和繁殖，首先要克服先天性免疫防御機制。如何識別細胞和進入細胞，病毒感染與病原體相關分子模式和病原體相關模式識別受體是先天性免疫系統的關鍵成分，不同病毒通過不同受體進入細胞中。人體細胞為了發現病毒等病原體，免疫系統裝備了病原體識別受體，這種識別是特異性的，這些受體是先天性免疫的關鍵成分，受體主要表達在抗原遞呈細胞上，如樹突狀細胞和巨噬細胞，但是也可在其他的免疫細胞和非免疫細胞上。目前發現病原體相關模式識別受體有四個家族，其中以TLR研究較為充分且比較重要，TLR受刺激誘導產生的某些成分包括：前炎性細胞因子、抗炎癥細胞因子、驅化因子受體、抗微生物分子等，TLR信號傳遞對增強抗原的攝取和遞呈十分重要。

侯云德院士介紹，急性病毒感染后最早的免疫反應是產生干擾素，也是TLR受體受到刺激后最為重要的一類蛋白。它是宿主細胞對病原體，如病毒、細菌、寄生蟲或腫瘤細胞的一種反應性蛋白，受病毒感染的細胞很快產生干擾素，干擾素產生后會很快被釋放到細胞外并與其他尚未被感染的細胞膜上的干擾素受體結合，產生一系列抗病毒蛋白質，使未被感染的細胞成為抗病毒狀態。干擾素信號傳遞主要是通過Jak-Stat系統，干擾素目前有三個型別，不同干擾素的抗病毒效果不同。我國科學家研究表明，IFN-α1是中國人群白細胞受到病毒刺激后所產生的主要一類干擾素亞型。

侯云德院士強調，病毒感染需要早期治療。當急性病毒感染時，首先啟動的是先天性免疫反應，其中最早的抗病毒反應是干擾素的產生和NK細胞的激活。當患者出現癥狀時，病毒繁殖的高峰往往已經過去，所以對急性病毒感染的治療要早，如達菲治療流感最佳時間在發病24小時以內，超過48小時藥物就無效了。此外，病毒感染與免疫的一個重要特點是慢性持續性病毒感染與病毒基因的整合，慢性持續性病毒感染可持續終身。如EBV感染、水痘或帶狀皰疹病毒感染，幼年時的水痘在臨床痊愈后，病毒并沒有從機體中清除而是潛伏在神經根，當到老年時或機體的免疫系統受損時，就會復發出現帶狀皰疹的臨床癥狀。研究發現，部分病毒感染人之后病毒的基因組會整合到人的染色體中來完成病毒復制，如人類免疫缺陷病毒（HIV）就是這樣。在人類基因組計劃完成后有學者估計，有38%的人類基因組序列原始來源于祖先病毒基因組片段，并發現約有1%的序列是全內源性反轉錄病毒的序列。

侯云德院士說，病毒感染與癌癥存在一定關系，如肝炎病毒包括HBV、HCB與肝細胞癌相關，人乳頭瘤病毒（HPV）與宮頸癌等相關。病毒感染還與自身免疫性疾病有密切關系。一方面是有些病毒感染如風疹病毒感染可引起依賴于胰島素的糖尿病，HSV-1感染后可引起感染后腦炎，水痘或帶狀皰疹病毒感染可引起嚴重的自身免疫性肝炎。另一方面，自身免疫性疾病如類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡患者，可以激活帶狀皰疹復發，或在自身免疫性疾病治療后可促使乙型肝炎病毒復發。來自西澳大利亞大學等的研究發現，慢性病毒感染可以促進自身免疫性疾病的發生;另有研究發現，皰疹病毒科的巨細胞病毒（CMV）是一種常見的病毒感染，能引起健康人輕微流感樣癥狀，但對于免疫系統受損的人則可引起嚴重的疾病，發達國家有50%至80%的人感染過CMV，部分慢性CMV感染者誘發產生自身免疫性疾病。

侯云德院士特別提醒道，某些滅活病毒疫苗接種后，當再遇到病毒感染時不僅沒有保護作用，還可引起依賴于抗體的免疫病理反應，如登革熱滅活病毒疫苗，冠狀病毒滅活疫苗，麻疹病毒滅活疫苗等，因此當發現某種新病毒后，如要立即研制滅活病毒疫苗需要十分小心，滅活病毒疫苗并非100%安全。此外需要注意的是，在宿主的先天性免疫和適應性免疫壓力下，病毒自身在長期的適應環境中可改變病毒的致病性。

病毒學未來研究方向

侯云德院士說，對所有的生命體來說，病毒基因組變異是絕對的，由此造成原有病毒還沒有得到很好控制且不斷發生變異，新病毒又陸續出現。1977年以來不斷有新病毒被發現，如1983年發現HIV，1989年發現丙型肝炎病毒（HCV），1997年發現禽流感病毒H5N1， 2003年發現SARS病毒，2005年發現Boca病毒， 2010年我國多個省市發現新型布尼亞病毒，2013年發現新H7N9病毒，2015年首次發現與小腦癥有關的寨卡（Zika）病毒。新病毒爆發流行給人民生命健康帶來巨大威脅。以寨卡病毒為例，自2014年以來，美洲多個國家相繼發生寨卡病毒感染，歐洲、亞洲、大洋州等也有輸入病例報告。截至2016年1月26日，寨卡病毒已蔓延至全球40個國家和地區。同年1月28日世界衛生組織公告稱，寨卡病毒在美洲呈“爆炸式”傳播，預計寨卡病毒可能在美洲感染300萬到400萬人，其中哥倫比亞感染人數已超過30000例。2016年2月9日，中國確認首例輸入性寨卡病毒感染病例。

2018年12月4日，中國工程院等在北京聯合發布《全球工程前沿》報告，在醫藥衛生領域研判的 Top9 工程研究前沿中就包括了“新發高致病病毒的發現及其疫情的預警與防控”。 報告認為，隨著經濟全球化的高速發展，高致病性病毒的發現及其疫情的預警和防控，成為全球關注的抗擊新發突發傳染病的研究重點之一。

報告指出，新發高致病病毒的發現及其疫情的預警與防控，是指針對于人類高致病性病毒所實施的分離鑒定及其疫情的實時監測和防控策略的研究，最終達到及時發現、緊急預警和有效防治的目的。其關鍵科學問題包括：對相關病毒的鑒定、傳播途徑和致病性的評估、流行狀況的監測預警以及相關疫苗和藥物等防治策略的研發等。目前，國際上對于新發病毒已建立了相對成熟的測序技術和生物信息學研究體系，可快速明確基因信息及種屬，并建立了預警監測體系。通過病毒的分離或拯救等技術可及時獲得相關毒株，從而對其進行病原學特征、傳播及感染特征和致病力等方面開展深入研究。近年來科學界在特異性抗體等蛋白類藥物和疫苗的研發技術方面取得了較大進展，為患者緊急救治和疫情防控提供了有效手段。近期，國際社會攜手開啟了“全球病毒組計劃”，隨著技術的高速發展，人類對新發高致病性病毒的發現和認知、疫情的監控和預警、以及防治策略的研究將會向更加精準、更短時間內完成和更加安全強效等方向發展。我國目前已建立了相對完善的病毒鑒定及公共衛生監控體系，并發展了“關口前移”等國際化預警策略，在防治技術上也建立了特色儲備。

侯云德院士認為，當今醫學研究的方向主要有信息醫學、轉化醫學、循證醫學和5P醫學4個方向，未來病毒學研究要與這些醫學研究方向相結合。傳染病流行的三個基本環節，即發現和控制傳染源，切斷傳播途徑和增加敏感人群，依然是預防和控制病毒性傳染病的基本策略。在控制急性病毒病方面需要早期診斷、早期治療，病毒疫苗的研制應當優先考慮。在新發突發傳染病流行早期，醫學隔離應當是有效的，2009年H1N1流感大流行時就充分證明了這一點，對危重病例的積極治療是控制傳染源的一種有效方法。長期使用抗病毒藥物將不可避免地出現耐藥性，需要引起重視。對慢性病毒感染一定要清除受病毒感染的細胞，免疫治療將發揮重要作用。對某些病毒病的重癥患者治療，由于先天性免疫的過度反應，治療細胞因子潮是必要的。侯云德院士最后說：“我學習病毒學已經有58年了，研究醫學病毒學的目的是什么呢？就是在于改造世界，控制病毒病，保持社會穩定，經濟發展，造福人類。”

專家簡介

侯云德，中國工程院院士，現任國家“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”科技重大專項技術總師，中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所教授。曾任中國預防醫學科學院病毒學研究所所長、中國工程院醫藥衛生學部主任、副院長等職。在分子病毒學研究和基因工程藥物研發方面取得了巨大成就，率先研發出國際獨創、我國首個基因工程藥物（國家I類新藥）—重組α1b 型干擾素，實現了我國基因工程藥物從無到有的“零”的突破，推動了我國基因工程藥物的研發和產業化發展，作為項目第一完成人獲1993年國家科技進步獎一等獎。基因工程藥物不僅已應用于上千萬患者的臨床治療，而且成功替代了國際進口產品并產生數十億人民幣的經濟效益，對中國現代傳染病防控技術體系建設做出了卓越貢獻，布局建立了多部門、多領域、覆蓋全國的傳染病檢測平臺和監測網絡，將我國新發突發傳染病防控技術和能力提升到國際先進水平。