可逆的細(xì)胞死亡進(jìn)程

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分子編程或能逆轉(zhuǎn)細(xì)胞凋亡及其他形式的細(xì)胞程序性死亡。

2007年，鄧浩雯停下她在愛(ài)荷華州立大學(xué)的本科學(xué)習(xí)，參加到在香港中文大學(xué)攻讀博士的哥哥鄧浩林的工作中。那時(shí)，鄧浩林在馮明釗的免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室研究細(xì)胞骨架破壞對(duì)細(xì)胞凋亡（apoptosis）中線粒體破碎的作用。細(xì)胞凋亡是研究最多的細(xì)胞自殺形式，但兄妹二人認(rèn)為一個(gè)更基本的問(wèn)題還懸而未決：一旦細(xì)胞凋亡啟動(dòng)，細(xì)胞還能從一地雞毛中重生嗎？

細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)因素眾多，但任何途徑最終的劊子手都將是胱冬肽酶（caspase）。胱冬肽酶肆意破壞細(xì)胞中數(shù)以百計(jì)的各類蛋白質(zhì)，損傷染色體，攻擊組成細(xì)胞器的結(jié)構(gòu)蛋白，并拆解細(xì)胞骨架，于是細(xì)胞皺縮、出泡、破碎，看似已無(wú)回天之力。“在那時(shí)，其實(shí)一直到現(xiàn)在，大家的看法都是細(xì)胞凋亡不可逆，”鄧浩林回憶道，“我和浩雯很好奇，事實(shí)果真如此嗎?”

兄妹二人試著用乙醇之類的有毒物質(zhì)處理人類癌細(xì)胞，觀察到特征性的細(xì)胞凋亡征兆，如胱冬肽酶的激活和細(xì)胞皺縮。接著，他們并沒(méi)有就這樣在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后扔掉那些“死”細(xì)胞。“我們洗去毒素，加入新鮮的培養(yǎng)基，然后培養(yǎng)過(guò)夜。”鄧浩林說(shuō)。

“第二天早上觀察的時(shí)候，我們都很驚訝，有些細(xì)胞又恢復(fù)了正常的形態(tài)。”他們給這個(gè)現(xiàn)象命名為“復(fù)活（anastasis）”。apoptosis一詞在希臘語(yǔ)中有“墜落、降落”之意，這一現(xiàn)象保證了細(xì)胞群的正常周轉(zhuǎn)，像是花謝時(shí)落下的花瓣，或是滿地的秋葉。而anastasis則是其反面，意味著“升起”，同時(shí)在基督教中也指耶穌復(fù)活。

學(xué)術(shù)圈最初對(duì)細(xì)胞復(fù)活持懷疑態(tài)度。“我們的發(fā)現(xiàn)相當(dāng)有爭(zhēng)議，最開(kāi)始的幾篇文章在3年內(nèi)被拒稿11次以上。”鄧浩林說(shuō)。他現(xiàn)在是約翰霍普金斯大學(xué)的分子和遺傳生物學(xué)家。

在鄧浩林加入約翰霍普金斯大學(xué)細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)家丹妮斯·蒙特爾（Denise Montell）的實(shí)驗(yàn)室后，得到了更多有關(guān)細(xì)胞復(fù)活的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。同他的新實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)、他之前在中國(guó)的同事以及他的妹妹——她讀完碩士學(xué)位后從愛(ài)荷華州跟著哥哥來(lái)到了巴爾的摩——一起，鄧浩林的實(shí)驗(yàn)對(duì)象不再局限于海拉（Hela）細(xì)胞這種人類癌細(xì)胞系，也拓展到培養(yǎng)的小鼠肝細(xì)胞、大鼠心臟細(xì)胞、白鼬腦細(xì)胞以及包括成纖維細(xì)胞的多種人類細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)中，細(xì)胞似乎也能從凋亡晚期恢復(fù)，甚至DNA被破壞和細(xì)胞破碎后也是如此。“我們錄下了一段人類肺癌細(xì)胞皺縮、出泡，最后恢復(fù)過(guò)來(lái)的影像，那時(shí)我就認(rèn)定這一現(xiàn)象意義重大，”現(xiàn)就職于加州大學(xué)圣芭芭拉分校的蒙特爾表示，“這很驚人。”

2012年，這一現(xiàn)象正式被命名為“細(xì)胞復(fù)活”，之后，研究者鉆研于細(xì)胞在凋亡時(shí)被嚴(yán)重破壞后復(fù)原的具體機(jī)制。科學(xué)家見(jiàn)證了培養(yǎng)的人類細(xì)胞中破碎的線粒體又恢復(fù)原樣，以及細(xì)胞凋亡過(guò)程中mRNA的產(chǎn)生與儲(chǔ)存，猶如是計(jì)算機(jī)的高速緩沖儲(chǔ)存器，啟動(dòng)并推進(jìn)了細(xì)胞的復(fù)活。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了果蠅體內(nèi)存在細(xì)胞復(fù)活的證據(jù)。

“我們一致認(rèn)為細(xì)胞凋亡現(xiàn)象是要么有要么無(wú)的，所以這一發(fā)現(xiàn)相當(dāng)有趣，我們一舉推翻了一直以來(lái)的看法，”英國(guó)格拉斯哥大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)家史蒂芬·泰特（Stephen Tait）說(shuō)，“胱冬肽酶破壞了細(xì)胞中那么多蛋白質(zhì)，細(xì)胞不像能活下來(lái)的樣子，而事實(shí)恰恰相反。”

“這將改變科學(xué)家們?cè)诩?xì)胞層面對(duì)生存和死亡的定義，”匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心免疫學(xué)家和細(xì)胞生物學(xué)家鞏乙南（Yinan Gong）補(bǔ)充道，“對(duì)細(xì)胞而言，死亡是什么呢？”

細(xì)胞如何幸存

細(xì)胞可以活很久，甚至可以長(zhǎng)達(dá)幾年，然而一旦細(xì)胞凋亡開(kāi)始，死亡會(huì)立刻降臨。胱冬肽酶被激活后的10分鐘內(nèi)，細(xì)胞將出現(xiàn)可見(jiàn)的變化：細(xì)胞皺縮，細(xì)胞膜扭曲，DNA固縮成束而后裂解開(kāi)來(lái)。胱冬肽酶同時(shí)也使磷脂酰絲氨酸分子從細(xì)胞膜內(nèi)外翻，成為吞噬細(xì)胞的吞噬標(biāo)記。法國(guó)里昂大學(xué)的細(xì)胞生物學(xué)家加布里埃爾·伊希姆（Gabriel Ichim）說(shuō)：“激活胱冬肽酶就像雇了一個(gè)殺手，它在5到10分鐘內(nèi)分解幾百個(gè)細(xì)胞內(nèi)容物并殺死細(xì)胞。”

細(xì)胞凋亡的因素可能多種多樣，但是最終都會(huì)啟動(dòng)胱冬肽酶，它破壞細(xì)胞的DNA、細(xì)胞器和細(xì)胞骨架。它也募集其他細(xì)胞吞噬將死細(xì)胞的殘骸。即使這一細(xì)胞自殺途徑已經(jīng)啟動(dòng)，細(xì)胞仍然能通過(guò)細(xì)胞復(fù)活這一新發(fā)現(xiàn)的過(guò)程來(lái)進(jìn)行恢復(fù)。但如果細(xì)胞復(fù)活發(fā)生于細(xì)胞凋亡晚期，那么幸存的細(xì)胞會(huì)有很多染色體瘢痕，以及一些其他的基因缺陷，可能造成惡性腫瘤的發(fā)生。

2015年，伊希姆、泰特和一些同事在培養(yǎng)的人類細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了與細(xì)胞復(fù)活相似的另一種現(xiàn)象，稱為“失敗的凋亡”：細(xì)胞在部分經(jīng)歷凋亡的特征性變化后又恢復(fù)了。過(guò)去認(rèn)為當(dāng)細(xì)胞線粒體開(kāi)始漏出細(xì)胞色素c這一強(qiáng)效胱冬肽酶激活劑后，細(xì)胞中所有細(xì)胞器將同步地發(fā)生這種變化。然而研究者仔細(xì)研究后發(fā)現(xiàn)，有時(shí)只有一部分細(xì)胞線粒體發(fā)生漏出，意味著只有一小部分胱冬肽酶被激活，于是細(xì)胞得以幸存。

“正如細(xì)胞復(fù)活，失敗的凋亡同樣說(shuō)明凋亡的啟動(dòng)并不像人們常常認(rèn)為的，是對(duì)細(xì)胞宣判死刑。”泰特說(shuō)。但失敗的凋亡發(fā)生于經(jīng)歷部分凋亡進(jìn)程的細(xì)胞——細(xì)胞中被激活的胱冬肽酶水平遠(yuǎn)低于凋亡成功發(fā)生的情況，也只有一定數(shù)量的酶解目標(biāo)被破壞。而鄧氏兄妹的發(fā)現(xiàn)完全不同：細(xì)胞即使完全經(jīng)歷了凋亡進(jìn)程，也能夠恢復(fù)。

2019年早些時(shí)候，研究者發(fā)表的研究顯示：延時(shí)活細(xì)胞顯微鏡下海拉細(xì)胞的碎片重新組裝成一個(gè)形態(tài)上明顯正常的細(xì)胞。似乎細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)因素?zé)o關(guān)緊要，如果條件合適，那么細(xì)胞復(fù)活進(jìn)程將拯救經(jīng)歷了各種打擊的細(xì)胞，包括冷性休克、蛋白質(zhì)缺乏以及接觸毒性化學(xué)物質(zhì)。鄧氏兄妹和同事們發(fā)現(xiàn)，如果細(xì)胞已經(jīng)到了凋亡進(jìn)程的晚期，線粒體碎片甚至能融合并重新恢復(fù)正常結(jié)構(gòu)。恢復(fù)中的細(xì)胞也在幾小時(shí)內(nèi)擺脫了細(xì)胞膜表面的吞噬標(biāo)記，因而逃過(guò)了吞噬細(xì)胞。

2017年，蒙特爾和鄧氏兄妹分別獨(dú)立發(fā)表了細(xì)胞復(fù)活分子信號(hào)的深入研究。蒙特爾團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)凋亡進(jìn)程中的海拉細(xì)胞在獲得新鮮培養(yǎng)基后，會(huì)有超過(guò)1 000個(gè)基因被上調(diào)，而在一定程度上，這一分子效應(yīng)類似于細(xì)胞通過(guò)自噬恢復(fù)時(shí)發(fā)生的，細(xì)胞通過(guò)自噬這一進(jìn)程保證了蛋白和細(xì)胞器的回收利用。同時(shí)，與細(xì)胞恢復(fù)相關(guān)的mRNA在細(xì)胞凋亡進(jìn)程中斷前就顯著積累，意味著細(xì)胞在凋亡進(jìn)程早期就開(kāi)始為可能的細(xì)胞復(fù)活做好了準(zhǔn)備。在小鼠原代肝細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中，鄧氏兄妹和同事們注意到涉及受損線粒體、有害自由基和一些其他細(xì)胞組分清除的基因發(fā)生了顯著變化，同時(shí)發(fā)生細(xì)胞周期的阻滯，或許是為細(xì)胞修復(fù)創(chuàng)造條件。

細(xì)胞的第二次生命。活細(xì)胞共聚焦顯微鏡下的海拉細(xì)胞：上圖為誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞凋亡前；中圖為用乙醇誘導(dǎo)細(xì)胞死亡后；下圖為清洗后用新鮮培養(yǎng)基培養(yǎng)30小時(shí)后

泰特說(shuō)：“關(guān)鍵信息很明確，細(xì)胞死亡沒(méi)有被正確定義，我們?cè)?jīng)認(rèn)為細(xì)胞非死即活，但我現(xiàn)在認(rèn)為生死間存在著大量的灰色地帶。”

證實(shí)細(xì)胞復(fù)活

盡管科學(xué)家開(kāi)始認(rèn)為細(xì)胞凋亡并非最終結(jié)局，但仍然有人對(duì)這些結(jié)論持懷疑態(tài)度。其中一種懷疑觀點(diǎn)是這些暴露于凋亡誘導(dǎo)因素的細(xì)胞是否真正激活了胱冬肽酶，或者是這些細(xì)胞實(shí)際上從中逃逸出來(lái)，而并沒(méi)有激活最終的劊子手。這些經(jīng)歷了細(xì)胞復(fù)活的細(xì)胞與周圍的健康細(xì)胞難以區(qū)分。“我們很難長(zhǎng)期追蹤這些幸存下來(lái)的細(xì)胞，尤其是在體內(nèi)。”伊希姆說(shuō)。

為了追蹤體內(nèi)凋亡后幸存下來(lái)的細(xì)胞，鄧氏兄妹和蒙特爾分別在2015和2016年開(kāi)發(fā)了基因結(jié)構(gòu)CaspaseTracker7和CasExpress8，它們?cè)陔锥拿讣せ顣r(shí)產(chǎn)生熒光蛋白，并能夠保持發(fā)出熒光的狀態(tài)。單細(xì)胞和延時(shí)活細(xì)胞顯微鏡就能以此掌握細(xì)胞的命運(yùn)。

這種手段讓試驗(yàn)組首次觀察到體內(nèi)的細(xì)胞復(fù)活。鄧氏兄妹和蒙特爾利用這些基因結(jié)構(gòu)，觀察到果蠅胚胎中多種組織在表現(xiàn)出如細(xì)胞皺縮和膜出泡這類細(xì)胞凋亡特征后，完全恢復(fù)的過(guò)程中，胱冬肽酶確實(shí)被激活。研究者如今在探究嚙齒類動(dòng)物是否也是如此。

但這一結(jié)果還不能說(shuō)明問(wèn)題，其中一種質(zhì)疑的聲音是胱冬肽酶并非僅僅在細(xì)胞死亡中有它的作用。譬如，“在神經(jīng)系統(tǒng)中，與學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的神經(jīng)元修剪過(guò)程也激活了胱冬肽酶，”斯坦福大學(xué)化學(xué)生物學(xué)家斯考特·迪克遜（Scott Dixon）提到，“因此，胱冬肽酶并非就是細(xì)胞凋亡的特征性標(biāo)志。”

蒙特爾和她的同事們注意到細(xì)胞復(fù)活與其他涉及胱冬肽酶過(guò)程的不同之處：非凋亡胱冬肽酶的激活僅僅發(fā)生于過(guò)程中的特定階段，并出現(xiàn)在組織的所有同類細(xì)胞中；在細(xì)胞復(fù)活過(guò)程中，則在時(shí)間上分散地出現(xiàn)于任意細(xì)胞中。但蒙特爾也同樣認(rèn)為，在明白究竟發(fā)生了什么之前，還有許多工作要做。假設(shè)細(xì)胞確實(shí)可以在某些情況下從細(xì)胞凋亡或其他一些看似致命的過(guò)程中恢復(fù)，那么這種現(xiàn)象有多廣泛，而又有多重要呢？“這是全新的領(lǐng)域，”不列顛哥倫比亞大學(xué)細(xì)胞和分子生物學(xué)家舒卡特·德哈爾（Shoukat Dedhar）說(shuō)，“除了要證實(shí)鄧氏兄妹、蒙特爾和其他人的早期發(fā)現(xiàn)外，研究者還要探討這一現(xiàn)象的存在意義。”

細(xì)胞凋亡恢復(fù)的效果

“細(xì)胞復(fù)活的功能可能是一種細(xì)胞存活機(jī)制，”鄧浩林指出，“由此細(xì)胞可以在面對(duì)暫時(shí)的困境時(shí)，限制永久性的損傷。”比如說(shuō)，發(fā)育中器官內(nèi)的組織有可能會(huì)短暫地缺乏生長(zhǎng)因子，這可能導(dǎo)致細(xì)胞在快速增殖的同時(shí)發(fā)生細(xì)胞凋亡。蒙特爾和她的同事們發(fā)現(xiàn)果蠅發(fā)育時(shí)體內(nèi)可能存在細(xì)胞復(fù)活現(xiàn)象，幼蟲腦和成蟲盤中的細(xì)胞可能從胱冬肽酶手中存活下來(lái)，并隨著變態(tài)過(guò)程，成長(zhǎng)為成蟲肢體和器官。

細(xì)胞復(fù)活同時(shí)可能有利于進(jìn)化，鄧浩林說(shuō)：“我們的研究顯示果蠅生殖細(xì)胞在短暫暴露于像饑餓和冷性休克等生理和環(huán)境應(yīng)激后，會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞復(fù)活的現(xiàn)象。而這提高了細(xì)胞獲得新變異的概率，這種變異來(lái)自細(xì)胞凋亡，并能傳給后代。”

細(xì)胞復(fù)活的作用可能不只是單純的自我保護(hù)。2012年，鄧氏兄妹和蒙特爾發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞從凋亡恢復(fù)的過(guò)程中，可以修復(fù)損傷的基因，但修復(fù)過(guò)程中可能出錯(cuò)。因此，存活下來(lái)的細(xì)胞會(huì)有染色體異常和其他的基因缺陷，并可能發(fā)展為惡性腫瘤。這意味著如果細(xì)胞反復(fù)多次經(jīng)歷命懸一線的困境，如組織反復(fù)受到損傷，會(huì)產(chǎn)生更高癌變的概率，例如酗酒導(dǎo)致肝癌，經(jīng)常飲用熱飲導(dǎo)致口腔、食管或胃癌。據(jù)泰特、伊希姆和他們同事的研究結(jié)果，即使細(xì)胞凋亡沒(méi)有進(jìn)行到底，損傷并不那么嚴(yán)重，但細(xì)胞染色體可能會(huì)因此變得不穩(wěn)定，有些細(xì)胞甚至可能發(fā)展為惡性腫瘤。“我們長(zhǎng)時(shí)間追蹤細(xì)胞來(lái)研究它是否會(huì)癌變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們的染色體變得不穩(wěn)定了，”伊希姆說(shuō)，“變得咄咄逼人，小鼠會(huì)在體內(nèi)形成較大的腫瘤。”

細(xì)胞逃脫程序性死亡的能力也許還能夠解釋一些治療方法對(duì)癌細(xì)胞效果不佳。放療和一些常用的化療藥正是通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡進(jìn)行治療，這對(duì)大部分腫瘤細(xì)胞是有效的，然而一旦有幸存的癌細(xì)胞，那么就有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能性。“這些癌細(xì)胞可能會(huì)進(jìn)一步通過(guò)變異獲得耐藥性。”德哈爾說(shuō)，他現(xiàn)在正在尋找那些“從鬼門關(guān)回來(lái)的”癌細(xì)胞被激活的分子途徑。

鄧浩林和同事們發(fā)現(xiàn)果蠅體內(nèi)細(xì)胞復(fù)活的過(guò)程中，與血管生成和細(xì)胞遷徙相關(guān)的基因會(huì)被激活，這一過(guò)程增強(qiáng)細(xì)胞吸收營(yíng)養(yǎng)、清除廢物的能力，有利于細(xì)胞從凋亡中的恢復(fù)。而這些變化也能加強(qiáng)癌細(xì)胞的傳播能力。

如果癌癥和細(xì)胞復(fù)活間存在這種聯(lián)系，那么靶向這一過(guò)程的干預(yù)治療將預(yù)防癌癥發(fā)展，或?qū)⑵涠髿⒂趽u籃之中。鄧浩林說(shuō)：“在治療癌癥過(guò)程中和之后抑制垂死癌細(xì)胞的復(fù)活將是一種全新的治療策略，它能夠阻止癌癥復(fù)發(fā)，治愈癌癥。”

他同時(shí)提到，與之相反的情況是，對(duì)于那些不可再生細(xì)胞受損造成的疾病，譬如心肌細(xì)胞和神經(jīng)元疾病，細(xì)胞復(fù)活或許也能成為一種治療手段。“現(xiàn)在我們實(shí)驗(yàn)室的一個(gè)主要研究方向是找出細(xì)胞復(fù)活的調(diào)控手段，以及促進(jìn)或抑制細(xì)胞復(fù)活的小分子，”鄧浩林說(shuō)，“這些研究成果將給我們提供控制細(xì)胞復(fù)活的必要工具，以此為基礎(chǔ)，會(huì)打開(kāi)探索細(xì)胞復(fù)活潛在功能和疾病治療價(jià)值的新天地。”

最根本的是，更好理解細(xì)胞復(fù)活除了能夠救治受傷患疾的細(xì)胞，還將讓科學(xué)家更好地理解細(xì)胞死亡。“我們?cè)鯓硬拍茉趩渭?xì)胞層面上預(yù)測(cè)細(xì)胞的命運(yùn)，這個(gè)問(wèn)題是我們的圣杯，”鞏乙南說(shuō)，“比如說(shuō)，如果我們對(duì)腫瘤進(jìn)行放射治療，我們也許知道腫瘤會(huì)縮小90%，但我們不知道是哪90%。預(yù)測(cè)哪些細(xì)胞會(huì)死亡，又會(huì)怎么死亡，這些有利于我們將副作用最小化，而療效最大化。這才是細(xì)胞死亡的2.0版本。”

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細(xì)胞復(fù)活：細(xì)胞如何騙過(guò)死神

啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的因素可能多種多樣，但是最終都會(huì)啟動(dòng)胱冬肽酶，它破壞細(xì)胞的DNA、細(xì)胞器和細(xì)胞骨架。它也募集其他細(xì)胞吞噬將死細(xì)胞的殘骸。即使這一細(xì)胞自殺途徑已經(jīng)啟動(dòng)，細(xì)胞仍然能通過(guò)細(xì)胞復(fù)活這一新發(fā)現(xiàn)的過(guò)程來(lái)進(jìn)行恢復(fù)。但如果細(xì)胞復(fù)活發(fā)生于細(xì)胞凋亡晚期，那么幸存的細(xì)胞會(huì)有很多染色體瘢痕以及一些其他的基因缺陷，可能造成惡性腫瘤的發(fā)生。

細(xì)胞凋亡

細(xì)胞復(fù)活

1.細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)因素有很多。一旦細(xì)胞凋亡啟動(dòng)，會(huì)出現(xiàn)線粒體外膜通透化（MOMP），是線粒體破裂過(guò)程的關(guān)鍵

2.MOMP促使細(xì)胞色素c和一些其他因子釋放，啟動(dòng)凋亡小體的形成，它具有激活胱冬肽酶的作用

3.胱冬肽酶破壞DNA修復(fù)相關(guān)蛋白，并激活破壞DNA的酶

4.胱冬肽酶同時(shí)攻擊細(xì)胞骨架細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞皺縮變形

5.細(xì)胞膜分子磷脂酰絲氨酸從膜內(nèi)外翻，成為吞噬細(xì)胞的標(biāo)記，促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬

1.一定數(shù)量的熱休克蛋白將抑制MOMP和胱冬肽酶的激活

2.破碎的線粒體重新黏附在一起，同時(shí)一部分完好或有部分功能的線粒體為細(xì)胞恢復(fù)提供能量

3.細(xì)胞在因凋亡而死亡前，內(nèi)部會(huì)累積mRNA，這有利于細(xì)胞的快速恢復(fù)

4.受損的蛋白、線粒體和其他細(xì)胞組分通過(guò)自噬或其他途徑被清除

5.細(xì)胞表面磷脂酰絲氨酸的吞噬標(biāo)記被去除

6.細(xì)胞復(fù)活能誘導(dǎo)血管生成和細(xì)胞遷徙，有利于細(xì)胞吸收營(yíng)養(yǎng)，并清除凋亡產(chǎn)生的廢物。同時(shí)它阻滯細(xì)胞周期給細(xì)胞修復(fù)的時(shí)間

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死亡的多面性

細(xì)胞復(fù)活并非是給細(xì)胞緩刑的唯一形式。2018年，匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的免疫學(xué)家和細(xì)胞生物學(xué)家鞏乙南和同事們出乎意料地在有關(guān)哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因沉默的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞程序性死亡的另一種形式——壞死性凋亡（necroptosis）同樣能夠被逆轉(zhuǎn)。

細(xì)胞壞死是細(xì)胞在遭受傷害或應(yīng)激后產(chǎn)生的失控反應(yīng)，而壞死性凋亡則是程序性的壞死過(guò)程，其中一種具有混合系列蛋白激酶樣（mixed lineage kinase-like，MLKL）結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)在細(xì)胞膜上開(kāi)孔，破壞細(xì)胞。鞏乙南和同事們發(fā)現(xiàn)壞死性凋亡并非一定致命。ESCRT-III蛋白復(fù)合物能夠?qū)⑦@些孔道分離開(kāi)來(lái)，形成新的膜泡。而將這些膜泡分離出去就能夠修復(fù)細(xì)胞，這一過(guò)程被稱為“復(fù)蘇”。實(shí)驗(yàn)組猜測(cè)壞死性凋亡將在MLKL徹底淹沒(méi)ESCRT-III后發(fā)生。

另一些細(xì)胞死亡形式也能逆轉(zhuǎn)。2012年，斯坦福大學(xué)的化學(xué)生物學(xué)家斯考特·迪克遜發(fā)現(xiàn)細(xì)胞鐵死亡（ferroptosis）這種依賴鐵元素的細(xì)胞死亡形式，能夠以脂溶性抗氧化劑和鐵螯合劑進(jìn)行治療并逆轉(zhuǎn)。“一些人認(rèn)為一旦細(xì)胞暴露于致命的刺激后，就沒(méi)有生還的機(jī)會(huì)了，”迪克遜說(shuō)，“但研究告訴我們即使細(xì)胞受到了致死的刺激，在一定時(shí)間內(nèi)還是有機(jī)會(huì)進(jìn)行干預(yù)并救回細(xì)胞的。”

即使細(xì)胞侵入性死亡（entosis）這種可怕的細(xì)胞死亡形式——細(xì)胞活吞另一個(gè)細(xì)胞——也是可逆的，被吞入的細(xì)胞會(huì)脫離出來(lái)，并繼續(xù)活下去。“細(xì)胞被吞了之后，它的細(xì)胞核看起來(lái)還是正常的，細(xì)胞膜也是正常的，通過(guò)延時(shí)攝影，我們發(fā)現(xiàn)它能夠逃出來(lái)并繼續(xù)分裂，功能相當(dāng)正常，”紐約紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心細(xì)胞生物學(xué)家邁克·奧爾霍爾茲（Mike Overholtzer）說(shuō)，“細(xì)胞甚至被吞噬了也能進(jìn)行分裂，然后逃脫，活性很好。”他和同事們發(fā)現(xiàn)侵入性死亡在人類癌癥中很普遍，但決定被吞噬細(xì)胞命運(yùn)的是什么仍不明晰。

總而言之，這說(shuō)明這些途徑并不一定意味著死亡。“當(dāng)醫(yī)生宣判一個(gè)人的死亡時(shí)，現(xiàn)在其明確的定義是腦死亡。我們明白當(dāng)病情發(fā)展到一定程度，醫(yī)生就無(wú)能為力了，”鞏乙南說(shuō)，“但細(xì)胞究竟是到了哪才能說(shuō)它無(wú)力回天呢？”

細(xì)胞侵入性死亡

細(xì)胞侵入性死亡中，一個(gè)細(xì)胞活吞了另一個(gè)細(xì)胞，并在體內(nèi)通過(guò)溶酶體殺死并消化掉它。有時(shí)被吞噬的細(xì)胞能活下來(lái)，甚至在內(nèi)部繼續(xù)增殖并一同逃離。

壞死性凋亡

細(xì)胞壞死是細(xì)胞在遭受傷害或應(yīng)激后產(chǎn)生的失控反應(yīng)，而壞死性凋亡則是程序性的壞死過(guò)程。該進(jìn)程中，MLKL蛋白質(zhì)在細(xì)胞膜上開(kāi)孔，細(xì)胞破裂。但細(xì)胞可以通過(guò)ESCRT-III蛋白復(fù)合物緩解這一進(jìn)程，它通過(guò)形成膜泡將這些孔道進(jìn)行分離。將這些膜泡分離出去就修復(fù)了細(xì)胞，這一過(guò)程被稱作“復(fù)蘇”。

細(xì)胞鐵死亡

細(xì)胞鐵死亡是一種被調(diào)控的細(xì)胞死亡形式，其依賴鐵元素。當(dāng)細(xì)胞攝取和代謝半胱氨酸這種氨基酸（胱氨酸是半胱氨酸的氧化二聚體）異常時(shí)，就會(huì)啟動(dòng)這一通路。一旦細(xì)胞鐵死亡啟動(dòng)，細(xì)胞將在幾小時(shí)內(nèi)死亡。但研究者們通過(guò)注射脂溶性抗氧化劑或鐵螯合劑保護(hù)細(xì)胞，避免了細(xì)胞鐵死亡。