奧施康定聯合唑來膦酸治療晚期乳腺癌骨轉移同期放化療癌痛的效果

吳闊 劉孟奇 趙慶書

[摘要] 目的 觀察奧施康定聯合唑來膦酸治療晚期乳腺癌骨轉移同期放化療癌痛的臨床效果。 方法 選取2017年4月～2018年4月冀中能源邢臺礦業集團總醫院收治的晚期乳腺癌骨轉移同期放化療癌痛患者80例，根據隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組各40例。對照組患者采用奧施康定進行鎮痛治療，觀察組患者采用奧施康定聯合唑來膦酸進行鎮痛治療。利用疼痛數字評分法（NRS）評估兩組患者疼痛程度，利用Karnofsky功能狀態評分法（KPS）和腫瘤患者的生存質量評分（QOL）評估兩組生存質量，觀察兩組患者奧施康定用量增減情況及不良反應情況。 結果 治療28 d后，兩組患者NRS評分低于治療前，KPS評分、QOL評分高于治療前，差異有統計學意義（P < 0.05）。觀察組患者NRS評分低于對照組，KPS評分、QOL評分高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。觀察組患者奧施康定減量率高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。觀察組患者便秘發生率低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。 結論 奧施康定聯合唑來膦酸治療晚期乳腺癌骨轉移同期放化療癌痛具有確切的效果，可有效減輕同期放化療治療期間的癌痛程度，提高患者生存質量，降低單純應用奧施康定的不良反應，值得臨床推廣。

[關鍵詞] 奧施康定;唑來膦酸;乳腺癌;骨轉移;癌性疼痛

[中圖分類號] R730.5? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）03（b）-0100-04

乳腺癌（breast cancer，BC）是女性多見的惡性腫瘤，盡管手術治療、放療、化療等治療方法取得了一定的成績，但骨轉移（bone metastasis，BM）仍為BC常見并發癥[1-3]。乳腺癌骨轉移（breast cancer bone metastases，BCBM）臨床表現為持續、固定、進行性加重的疼痛，不僅影響患者運動功能，也嚴重降低了患者的生存質量[4]。目前，放化療是BCBM的主要治療方式之一，緩解疼痛是BCBM綜合治療的主要目標[5]。奧施康定是阿片類受體激動劑，是緩解癌痛的常用藥物[6]。唑來膦酸是第三代雙磷酸鹽藥物，在抑制骨重吸收和腫瘤細胞擴散的同時，也具有一定的鎮痛作用[7]。二者均可與放化療聯合使用。盡管已有研究報道二者聯合應用可緩解非放化療BCBM患者癌痛程度，但在BCBM患者同期放化療期間癌痛緩解的研究卻鮮見報道，為此，本研究前瞻性應用奧施康定聯合唑來膦酸治療晚期BCBM同期放化療癌痛，并取得了一定的效果，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年4月～2018年4月冀中能源邢臺礦業集團總醫院確診為晚期BCBM患者80例，按照隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組。對照組患者40例，平均年齡（54.77±6.18）歲;其中，AJCC乳腺癌分期標準Ⅰ期4例，Ⅱ期9例，Ⅲ期27例;單發骨轉移9例，多發骨轉移31例;腰椎轉移23例，胸椎轉移17例，骨盆轉移16例，其他部位轉移16例。觀察組患者40例，平均年齡（56.18±7.65）歲;其中，AJCC乳腺癌分期標準Ⅰ期5例，Ⅱ期9例，Ⅲ期26例;單發骨轉移8例，多發骨轉移32例;腰椎轉移24例，胸椎轉移18例，骨盆轉移16例，其他部位轉移15例。兩組患者年齡、AJCC分期、骨轉移部位等一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者和/或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

納入標準：①符合病理學或細胞學關于BC的診斷標準[1，3];②全身骨ECT、MRI、CT、X線等檢查，有明確證據支持發生骨轉移;③伴有骨骼局部疼痛，或存在血清堿性磷酸酶（AKP）明顯升高;④伴有癌性疼痛，疼痛數字評分法（NRS）≥1分;⑤預計生存期≥2個月;⑥年齡>18歲。

排除標準：①合并有肝癌、肺癌等其他惡性腫瘤;②伴有嚴重心、肝、肺等功能障礙及神經系統疾病;③接受過奧施康定、唑來膦酸治療或存在阿片類藥物濫用史。

1.2 治療方法

兩組患者均接受一般支持治療、同期放化療、其他疾病對癥治療等[8]。

1.2.1 對照組? 患者應用奧施康定（鹽酸羥考酮緩釋片，萌蒂制藥有限公司，生產批號：188959），輕度（NRS 1～3分）、中度（NRS 4～6分）疼痛患者：10 mg，2次/d，重度或劇烈（NRS 7～10分）疼痛患者20 mg，2次/d，口服。奧施康定劑量滴定方法：根據患者首次服藥后的NRS評分調整劑量，每12小時1次。出現爆發性疼痛考慮應用口服嗎啡即釋片（日劑量的10%～20%，如較嚴重，可考慮增加下次用藥劑量）。根據24 h內奧施康定和即釋嗎啡用量，調整次日奧施康定用量。調整目標：NRS評分1～3分。

治療組患者應用奧施康定（方法同對照組）的同時，給予唑來膦酸（艾瑞寧，注射用唑來膦酸，國藥集團國瑞藥業有限公司，生產批號：1704002）4 mg，用100 mL 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注。

1.3 觀察指標

1.3.1 NRS? 評分方法：將一條直線平均分為10段，在每一個分段點用阿拉伯數字標記0～10，依次表示疼痛嚴重程度，0分代表無痛，10分代表劇痛，囑患者根據過去24 h內發生的最嚴重的疼痛程度在數字上標記，根據得分評定疼痛程度[9]。NRS評分越高，代表患者疼痛越嚴重。分別于治療前和治療28 d后進行評分。

1.3.2 Karnofsky功能狀態評分（KPS）? 評分方法：根據患者體力狀況進行評分，將體力正常、無癥狀和體征記為100分，患者死亡記為0分，10分為一級，共分為11級，KPS評分越低，代表患者健康狀況越差[10]。分別于治療前和治療28 d后進行評分。

1.3.3 生存質量評分（QOL）? 評分方法：根據患者食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭理解與配合、同事理解與配合、自身對癌癥的認識、對治療的態度、日常生活、治療的不良反應、面部表情共12項進行評分[11]。QOL滿分為60分，分數越高，代表患者生存質量越好。分別于治療前和治療28 d后進行評分。

1.3.4 奧施康定減量率? 記錄患者每日奧施康定用量，以治療第28天時的奧施康定用量減去治療第1天的用藥量，記為奧施康定增減量;以奧施康定減少量/治療第1天的用藥量×100%≥50%的患者，記為奧施康定減量患者;以奧施康定減量患者例數/總例數×100%，記為奧施康定減量率。

1.3.5 不良反應情況? 觀察并記錄治療期間所有患者不良反應及血常規、肝腎功等指標異常情況。

1.4 統計學方法

采用統計學軟件SPSS 20.0對數據進行分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料用率表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者NRS評分比較

治療前，兩組患者NRS評分比較，差異無統計學意義（P > 0.05），經過治療后，兩組患者NRS評分均低于治療前，觀察組患者NRS評分低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者KPS、QOL評分比較

治療前，兩組患者KPS、QOL評分比較，差異無統計學意義（P > 0.05），經過治療后，兩組患者KPS、QOL評分均高于治療前，觀察組患者KPS、QOL評分高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者奧施康定減量率比較

治療第28天時，觀察組患者奧施康定減量率高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療期間不良反應發生率比較

治療期間，兩組患者惡心嘔吐、發熱、骨痛加劇、嗜睡、肝腎功能異常方面比較，差異無統計學意義（P > 0.05），觀察組患者便秘發生率低于對照組患者，差異有統計學意義（P < 0.05）。

3 討論

同期放化療是治療BCBM的主要方式之一，但由于同期放化療只可減少腫瘤體積，消滅遠處微小轉移灶，對于癌痛的減輕作用甚微。根據疼痛治療的三階梯原則，口服鎮痛藥物列為第一階梯[8，12]。因此，臨床上對于BCBM疼痛患者多采用奧施康定進行治療。奧施康定有效成分為鹽酸羥考酮，鹽酸羥考酮是阿片受體激動劑，是用于中重度癌痛緩解治療的常見藥物之一[6]。唑來膦酸是新型雙磷酸鹽藥物，在治療BCBM的同時，也具有一定的鎮痛作用[7]。其鎮痛機制可能與抑制由腫瘤釋放的多種刺激因子和抑制破骨細胞合成釋放相關疼痛介質有關[13]。由于奧施康定與唑來膦酸鎮痛機制不同，因此，聯合應用兩種藥物，可發揮其協同作用，減少藥物用量和降低不良反應。

本研究結果顯示，經過治療后，兩組患者NRS評分均低于治療前（P < 0.05），觀察組患者NRS評分低于對照組（P < 0.05）。尚淑平等[6]在其研究中指出，在放化療治療晚期乳腺癌患者時，奧施康定可將患者疼痛評分由6.18分降低至1.50分，李泓錫等[14]也在其研究中得到相似的結果。本研究中，在聯合應用唑來膦酸后，患者NRS評分可由（7.13±1.14）分降低至（3.25±1.35）分，癌痛緩解效果優于單用奧施康定患者。這一結果提示，聯合應用奧施康定與唑來膦酸可降低患者NRS評分，這可能是該兩種藥物發揮協同作用有關。奧施康定和阿片類藥物對中重度癌痛控制效果相當，奧施康定鎮痛起效快，患者不良反應發生率低，程度輕，但維持期控制疼痛效果欠佳[15-16]。而聯合應用唑來膦酸，可以發揮奧施康定鎮痛起效快的特點，又通過減少腫瘤和破骨細胞釋放的疼痛相關因子的作用，彌補其維持期控制疼痛效果不明顯的不足。

經過治療后，兩組患者KPS、QOL評分均高于治療前（P < 0.05），觀察組患者KPS、QOL評分高于對照組（P < 0.05）。盡管同期放化療對于延長BCBM患者生存期具有明顯的作用，但由于癌痛的存在，BCBM患者生存質量往往不甚理想[17-18]。本研究結果提示，聯合應用奧施康定與唑來膦酸可更好地增加患者KPS、QOL評分，提高患者體力狀況和生存質量。

為了進一步證實聯合應用奧施康定與唑來膦酸可發揮二者的協同作用，本研究觀察了患者奧施康定用量增減情況。結果顯示，治療第28天時，觀察組奧施康定減量率（37.50%）高于對照組的奧施康定減量率（15.00%）（P < 0.05）。這一結果進一步證實了二者之間可發揮協同作用，共同緩解BCBM患者同期放化療癌痛。奧施康定用量增減情況不僅可以反映BCBM病情進展，還可以反映癌痛的控制情況和癌痛解救量[19]。由于奧施康定是阿片類受體激動劑，可產生耐受性和依賴性。在確保有效緩解癌痛的前提下，減少奧施康定用量是臨床醫生希望看到的。

本研究觀察了兩組患者的不良反應，結果顯示，觀察組患者便秘發生率低于對照組患者（P < 0.05）。奧施康定可出現阿片受體激動劑的不良反應，常見不良反應是便秘，其原因是奧施康定所致的植物精神紊亂[20]。在聯合應用唑來膦酸，減少奧施康定用量后，其便秘情況也得到了相應的緩解，從另一側面改善了患者生存質量。

綜上所述，奧施康定聯合唑來膦酸治療晚期乳腺癌骨轉移同期放化療癌痛具有確切的效果，可有效減輕同期放化療治療期間的癌痛程度，提高患者生存質量，減少單純應用奧施康定的不良反應。

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（收稿日期：2018-09-06? 本文編輯：蘇? ?暢）