不同劑量阿司匹林對改善晚期化療后結直腸癌患者預后的影響

朱州 秦佳寧 陳日新 李竟長 李敏 郭旭飛 林誠 覃振哲 倪秉強

[摘要] 目的 探討不同劑量阿司匹林對改善晚期化療后結直腸癌患者預后的影響。 方法 選取2012年1月～2013年4月柳州市人民醫(yī)院收治的晚期結直腸癌患者80例，根據阿司匹林的使用劑量分為低劑量組（40例）和高劑量組（40例）。低劑量組患者在化療后給予阿司匹林100 mg/d，高劑量組在化療后給予阿司匹林200 mg/d。比較兩組患者治療后總有效率，記錄兩組患者無進展生存時間（PFS）、3年總生存率（OS）、5年OS，比較兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平，治療期間不良反應發(fā)生情況。 結果 高劑量組總有效率、疾病控制率顯著高于低劑量組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。兩組患者治療后血清CA199、CEA均降低，且高劑量組低于低劑量組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。高劑量組患者PFS、3年OS、5年OS均顯著高于低劑量組患者，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。高劑量組不良反應總發(fā)生率高于低劑量組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。 結論 晚期結直腸癌患者化療后給予高劑量阿司匹林治療，療效較佳，可明顯降低血清腫瘤標志物水平，提高患者生存率，但不良反應較多，臨床可視患者具體情況選擇劑量。

[關鍵詞] 不同劑量;阿司匹林;化療后;晚期結直腸癌;預后

[中圖分類號] R735.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）03（b）-0104-04

結直腸癌是胃腸道中的惡性腫瘤，早期癥狀無特異性，伴隨著腫塊的增大逐漸出現便血、腹瀉、局部腹痛等癥狀，而晚期結直腸癌患者則出現貧血、體重減輕等現象[1]。該病發(fā)病率、病死率極高，在眾多惡性腫瘤中發(fā)病率排名第三，據統(tǒng)計，全球每年新發(fā)結直腸癌者高達93萬，而在我國每年新發(fā)病例高達130 000～160 000例，給人類健康帶來極大威脅[2]。目前，已有大量研究顯示，氟尿嘧啶化療能有效提高晚期結直腸癌的局部控制率[3-4]。然而隨著化療周期的延長不良反應也會隨之增加，對于大部分患者往往難以耐受長療程、大強度的化療，化療后需配合其他輔助藥物治療以防患者病情惡化[5]。因此，對輔助化療配合藥物的探討已成為臨床的研究熱點。阿司匹林作為歷史悠久的非甾體類抗炎藥物，具有較強的鎮(zhèn)熱解痛作用，常用于抗炎抗風濕治療[6]。近年來有不少研究發(fā)現，阿司匹林對結直腸癌患者具有一定的保護作用，可降低腫瘤的發(fā)生風險[7-8]。然而關于阿司匹林的具體服用劑量會對晚期結直腸癌患者預后產生的影響尚無明確定論，鑒于此，本研究通過探討不同劑量阿司匹林對改善晚期化療后結直腸癌患者預后的影響，以期為臨床治療提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月～2013年4月柳州市人民醫(yī)院收治的晚期結直腸癌患者80例。納入標準：①符合世界衛(wèi)生組織制定的有關結直腸癌的相關診斷標準[9]，并經實驗室病理切片確診;②經化療治療且病情穩(wěn)定者;③生存期均≥3個月。排除標準：①合并心肝腎等臟器功能障礙者;②合并有其他惡性腫瘤者;③對本次研究使用藥物存在過敏反應者;④合并凝血功能障礙者;⑤意識不清晰無法配合本次研究者;⑥合并風濕免疫系統(tǒng)等影響研究結果的慢性疾病者。根據阿司匹林的使用劑量將患者分為低劑量組（40例）和高劑量組（40例），兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者和/或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

所有患者采用含氟尿嘧啶類聯(lián)合化療方案治療且均未使用過靶向藥物治療。腫瘤達到化療最大縮小率后，低劑量組給予阿司匹林腸溶片（西安利君制藥有限責任公司，生產批號：20111116，規(guī)格：0.3 g）100 mg/d，高劑量組給予阿司匹林200 mg/d，兩組患者均連續(xù)服藥3個月。

1.3 觀察指標

①以門診復查或電話等方式進行為期5年的隨訪，記錄兩組患者的無進展生存時間（PFS）、3年總生存率（OS）、5年OS。②采集患者治療前后清晨空腹靜脈血4 mL，3000 r/min離心8 min，離心半徑為6 cm，取上清液，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法檢測腸癌相關抗原（CA199），采用電化學發(fā)光微粒子免疫分析法檢測癌胚抗原（CEA）水平，所用儀器為CENTAUR全自動化學發(fā)光免疫分析儀，試劑盒購自博士德生物工程有限公司，陽性判斷標準分別為：CEA>6.0 ng/mL，CA199>37.0 U/mL。③記錄兩組治療期間不良反應情況。

1.4 療效評價標準

采用世界衛(wèi)生組織制定的實體瘤療效標準評定[10]，具體如下：完全緩解（CR）：病灶消失，且消失時間持續(xù)1個月以上;部分緩解（PR）：病灶面積減少≥30%，持續(xù)1個月以上;病情穩(wěn)定（SD）病灶面積減少<30%;疾病進展（PD）出現新的病灶或病灶面積增加超過20%。總有效率（OR）=（CR+PR）/總例數×100%。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計學軟件SPSS 25.0對數據進行分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗;計數資料用率表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較

高劑量組的OR、DCR均顯著高于低劑量組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較

兩組患者治療前血清CA199、CEA比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）;兩組患者治療后血清CA199、CEA均降低，且高劑量組低于低劑量組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。

2.3 兩組患者隨訪期間PFS、OS比較

高劑量組患者PFS、3年OS、5年OS均顯著高于低劑量組患者，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。

2.4 兩組患者治療期間不良反應情況

高劑量組不良反應總發(fā)生率高于低劑量組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。

3 討論

結直腸癌是由結腸細胞或直腸細胞發(fā)生惡性病變演化而成的，近年來發(fā)病率呈逐年升高的趨勢[11]。結直腸癌的主要治療方法為手術治療，然而由于該病早期癥狀不明顯，約1/3的患者一經確診便已是晚期，已錯過手術最佳治療時機。晚期結直腸癌患者行手術治療，弊端如下：術后復發(fā)率、轉移率風險較高;直腸及直腸周邊器官缺乏腹膜覆蓋，導致腫瘤部位易發(fā)生浸潤現象。因此，藥物治療已成為晚期結直腸癌患者的首選治療方案[12-14]。新輔助化療具有一定的療效，但多數化療藥物在殺傷癌細胞的同時也對患者的機體免疫造成不同程度的損害，嚴重影響患者預后[15]。自學者在1988年首次報道阿司匹林具有預防結直腸癌腫瘤細胞增殖的作用后[16]，不斷有臨床研究以及隨機對照研究證實阿司匹林在結直腸癌的預防中的積極意義[17-18]。且美國預防醫(yī)學工作組（USPSTF）在2016年發(fā)表報道中更是提出可將阿司匹林作為結直腸癌防治的一級藥物[19]。田赟等[20]學者的動物實驗表明，阿司匹林可明顯促進結直腸癌小鼠模型結直腸癌細胞凋亡，且對腸道炎癥無明顯影響。隨著研究的深入，不少研究表明阿司匹林亦可明顯改善晚期結直腸癌患者的預后，如楊林承等[21]對結直腸癌患者的臨床觀察表明，使用阿司匹林者其病死率大大降低。目前臨床對于晚期結直腸癌患者化療后阿司匹林的具體用量尚無統(tǒng)一標準，阿司匹林的用量對晚期結直腸癌患者預后的影響的相關報道更為少見，本研究就此展開探討。

本研究結果發(fā)現，高劑量組OR、DCR顯著高于低劑量組（P < 0.05）。提示高劑量阿司匹林可顯著提升晚期結直腸癌患者臨床療效，這可能與高劑量阿司匹林可在短時間內達到血藥濃度，迅速發(fā)揮藥效有關。同時本研究還顯示，兩組患者治療后血清CA199、CEA均降低（P < 0.05），且高劑量組低于低劑量組（P < 0.05）。CEA、CA199均是惡性腫瘤相關物質，隨著腫瘤細胞的增殖分化，CA199、CEA均呈現高表達。研究中CA199、CEA水平均得到較好的控制，提示高劑量阿司匹林可顯著抑制腫瘤細胞生長，阿司匹林通過絲氨酸殘基的乙酰化作用抑制環(huán)氧化酶活性，而環(huán)氧化酶可催化前列腺素E2形成，前列腺素E2具有抑制腫瘤細胞生長、促進腫瘤血管生成等作用，其在結直腸癌的防治作用主要與其抑制了環(huán)氧化酶活性，從而影響前列腺素E2生成以及血小板激活息息相關[22]。另高劑量組患者PFS、3年OS、5年OS均顯著高于低劑量組患者（P < 0.05），提示高劑量阿司匹林可顯著改善晚期結直腸癌患者預后。高劑量組不良反應總發(fā)生率高于低劑量組（P < 0.05），提示高劑量阿司匹林治療期間不良反應較大，臨床應根據患者具體情況給予適當劑量。

綜上所述，與低劑量阿司匹林比較，晚期結直腸癌患者化療后給予高劑量阿司匹林治療，療效較佳，可明顯降低血清腫瘤標志物水平，提高患者生存率，有效提高患者預后，然而高劑量阿司匹林導致患者不良反應較多，臨床可視患者具體情況選擇合適劑量。

[參考文獻]

[1]? Kawahara H，Mouri T，Ishida K，et al. Usefulness of TAS-102 as third-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer [J]. Anticancer Res，2018，38（4）：2419-2422.

[2]? 夏秀娟，李粉婷，劉佳，等.轉移性結直腸癌抗血管生成靶向治療的研究進展[J].現代生物醫(yī)學進展，2016，16（1）：187-191.

[3]? Lee JH，Yoon YM，Han YS，et al. Melatonin promotes apoptosis of oxaliplatin-resistant colorectal cancer cells through inhibition of cellular prion protein [J]. Anticancer Res，2018，38（4）：1993-2000.

[4]? 黃國軍，王光紅，高超，等.替吉奧與卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌的臨床研究[J].中國臨床藥理學雜志，2015，31（3）：181-183.

[5]? 左富義，于波，聶玉輝，等.替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案治療結直腸癌的療效比較研究[J].中國全科醫(yī)學，2017，20（29）：3612-3616.

[6]? 王川，劉敏，李忠東，等.西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物對比單用化療藥物治療轉移性結直腸癌療效的Meta分析[J].中國藥房，2015，26（33）：4664-4668.

[7]? 葉華，陳平，戴文宇，等.結直腸癌患者長期口服低劑量阿司匹林與預后關系的Meta分析[J].中華胃腸外科雜志，2015，18（6）：589-592.

[8]? 苗鵬，關琳，邢承忠，等.服用阿司匹林對結直腸癌患者生存獲益的Meta分析與系統(tǒng)評價[J].中國醫(yī)科大學學報，2015，44（6）：528-532，537.

[9]? 李彬，劉霞.WHO結直腸癌診斷標準在術前活組織檢查病理診斷中的應用[J].臨床醫(yī)藥實踐，2013，22（11）：810-813.

[10]? 王川，劉敏，李忠東，等.西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物對比單用化療藥物治療轉移性結直腸癌療效的Meta分析[J].中國藥房，2015，26（33）：4664-4668.

[11]? Lee JH，Yoon YM，Han YS，et al. Melatonin Promotes Apoptosis of Oxaliplatin-resistant Colorectal Cancer Cells Th-rough Inhibition of Cellular Prion Protein [J]. Anticancer Res，2018，38（4）：1993-2000.

[12]? 劉勁松，李麗萍，劉俊，等.復方苦參注射液聯(lián)合化療治療對結直腸癌患者血清血管內皮生長因子的影響[J].中國老年學雜志，2014，34（2）：333-334.

[13]? 周黃燕，袁敏，閔衛(wèi)平，等.結直腸癌術中植入5-氟尿嘧啶緩釋劑的Meta分析[J].中國藥房，2017，28（3）：355-359.

[14]? Sperling D，Jandorf L，Sriphanlop P，et al. Co-care：A registry for individuals at increased risk for colorectal cancer [J]. J Registry Manag，2017，44（1）：11-16.

[15]? 李金明，錢江輝，吳庭玉，等.奧沙利鉑白蛋白納米粒的制備及其應用于結直腸癌腹腔化療的研究[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2017，48（12）：1751-1757.

[16]? Suenaga M，Akiyoshi T，Shinozaki E，et al. A Feasibility study of Capecitabine and oxaliplatin for patients with Stage Ⅱ/Ⅲ colon cancer-ACTOR study[J].Anticancer Res，2018，38（3）：1741-1747.

[17]? 許穎，謝鵬雁，王化虹，等.阿司匹林對結直腸癌的預防作用[J].中國醫(yī)刊，2015，50（2）：31-35.

[18]? 丁琦，孫國平.阿司匹林在結直腸癌防治中的研究進展[J].安徽醫(yī)藥，2016，20（10）：1827-1831.

[19]? 袁晉青，徐娜.阿司匹林用于心血管疾病和結直腸癌的一級預防：美國預防服務工作組推薦解讀[J].中國循環(huán)雜志，2016，31（z2）：42-44.

[20]? 田赟，李楠，葉英，等.阿司匹林對結腸炎相關結直腸癌小鼠模型腫瘤細胞凋亡的影響[J].臨床腫瘤學雜志，2012， 17（12）：1062-1065.

[21]? 楊林承，祖凌云，高煒，等.阿司匹林在結直腸癌預防中的價值[J].中華全科醫(yī)師雜志，2017，16（5）：403-406.

[22]? 陳鵬，夏冬.阿司匹林預防結直腸癌的研究進展[J].腫瘤研究與臨床，2018，30（2）：141-144.

（收稿日期：2018-09-11? 本文編輯：蘇? ?暢）