達菲林聯合腹腔鏡術治療子宮內膜異位癥的臨床效果

徐暢 陳英 陸玉蓮

[摘要] 目的 探討達菲林聯合腹腔鏡術治療子宮內膜異位癥的臨床效果。 方法 選擇2016年1月～2017年10月浙江省永康市第一人民醫院收治的103例子宮內膜異位癥患者，按隨機數字表法分為對照組（51例）和觀察組（52例）。對照組采用腹腔鏡術治療，觀察組采用達菲林聯合腹腔鏡術治療。評價并比較兩組患者有效率、治療前后盆腔包塊大小、子宮內膜異位癥生存質量評分（EHP-5評分）、痛經視覺模擬評分（VAS）及性激素水平、血管相關指標水平變化，記錄并比較兩組不良反應發生率。 結果 觀察組的總有效率高于對照組（P < 0.05）;治療后，兩組盆腔包塊大小、EHP-5評分、痛經VAS評分低于本組治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（P < 0.05）;治療后，兩組促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、血管生長因子（VEGF）、血管生成素（Ang）-2和血管生成素受體-2（Tie-2）水平低于本組治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（P < 0.05）;兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 達菲林聯合腹腔鏡術治療子宮內膜異位癥的臨床效果顯著，能夠明顯降低機體的性激素水平、VEGF、Ang等相關因子的表達水平，提高子宮內膜異位癥患者的臨床治療效果，為臨床研究提供了一定思路。

[關鍵詞] 達菲林;腹腔鏡術;子宮內膜異位癥;臨床效果

[中圖分類號] R711.7? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）03（b）-0084-04

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMT）是女性常見的婦科疾病，孕齡期發病率高，常伴有腹痛、月經異常、性交痛，嚴重者可造成不孕，影響女性身體健康及生活質量[1-2]。目前，EMT的首選治療方式是腹腔鏡手術[3]，采用微創方法治療，特點是創傷小，恢復快，術后所留瘢痕小。為保持正常女性生育能力，它只通過改變病灶范圍大小來減輕疾病帶來的影響，并不能根治。研究[4]表明，術后有著較高的復發率，這可能與孕齡期女性保留卵巢激素分泌功能有關，體內激素水平的變化會誘發子宮內膜異位證。達菲林是仿制人體正常分泌的促性腺激素釋放激素（GnRH）結構而人工合成的藥物，通過促性腺激素分泌抑制作用，起到治療EMT的效果，是腹腔鏡術后治療的有效藥物[5]。但達菲林治療子宮內膜異位癥機制復雜多變，臨床研究報道，可與體內激素水平變化、炎性因子、機體免疫功能等因素有關，而對血管細胞、內皮炎性因子的機制變化影響研究較少[6]。本研究通過探討達菲林聯合腹腔鏡術治療EMT，從治療盆腔包塊大小、機體性激素水平變化、血管相關因子、受體因子變化等多方面研究達菲林聯合腹腔鏡術治療EMT的機制與療效，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇浙江省永康市第一人民醫院（以下簡稱“我院”）于2016年1月～2017年10月經腹腔鏡手術治療后并符合納入標準的EMT患者103例為研究對象。納入標準：①符合美國生育協會（AFS）EMT分期標準Ⅲ～Ⅳ期[7];②符合EMT的病理診斷[8]，如切片中有子宮內膜腺體、子宮內膜間質或組織內有出血證據;③患者及其家屬簽署知情同意書，并獲我院醫學倫理委員會批準。排除標準：①伴有嚴重心、肝、腎重要臟器疾病者;②患有急、慢性或者感染性疾病者;③術前3個月內服用性激素類藥物者，如達那唑、孕三烯酮等;④患有子宮肌瘤、子宮腺瘤疾病者;⑤伴有嚴重精神疾病或不配合研究者。將103例患者按隨機數字表法分為對照組和觀察組，觀察組52例，對照組51例。觀察組中美國生育協會分期Ⅲ期35例，Ⅳ期17例;年齡22～55歲，平均（35.62±5.83）歲;病程1～5年，平均（2.97±0.50）年;體重指數（BMI）平均為（25.49±5.31）kg/m2。對照組中美國生育協會分期Ⅲ期36例，Ⅳ期15例;年齡21～56歲，平均（35.35±5.91）歲;病程1～5年，平均（2.96±0.48）年;BMI平均為（25.35±5.28）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組采用腹腔鏡術治療，方法如下：在月經結束后的第5～7天對患者行腹腔鏡手術，先行氣管插管術對患者進行全身麻醉處理，成功建立人工氣腹，使用冷光源照明，插入腹腔鏡探查子宮內膜異位包塊位置、盆底病變部位、與組織粘連情況等，找到子宮異位內膜病灶部位后，對病灶部位進行切除，松開粘連的組織器官，恢復人體正常解剖結構。術后，持續用生理鹽術沖洗盆腔組織，改善盆腔內環境，防止細菌、病毒滋生，為后期卵泡成長、排卵及受精提供有利環境，創面置透明質酸鈉防止盆腔粘連。觀察組采用達菲林（法國益普生生物制藥公司，規格3.75 mg/支，批號：20151124）聯合腹腔鏡術治療，在對照組治療基礎上，術后在月經周期的第1天注射達菲林，1次1支，每4周注射1次，連續治療6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效? 治療6個月后，觀察患者臨床癥狀、B超檢查、血生化等指標檢測，按恢復情況分為顯效、有效和無效。顯效：患者盆腔痛、痛經、月經異常等臨床癥狀完全消失，B超檢查盆腔，未見腫塊，血生化指標恢復正常;有效：患者臨床癥狀如盆腔痛、痛經、月經異常等癥狀明顯緩解，B超檢查盆腔，未見包塊，血生化指標改善顯著;無效：患者出現嚴重臨床癥狀或無改善，B超檢查盆腔，包塊增大或不變，血生化指標無變化[9]。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

1.3.2 盆腔包塊大小? 在兩組患者治療前后，通過彩色多普勒超聲儀對患者進行經陰道（已婚婦女）或經腹（未婚婦女）盆腔超聲檢查，方法：設置探頭頻率為3.5 MHz，患者膀胱充盈，取患者仰臥位，陰道內置陰道探頭（陰超），或腹部皮膚涂抹耦合劑（腹超），專業B超醫師進行常規部位探查，記錄超聲條件下所見的低回聲特征[10]。

1.3.3生存質量評分（EHP-5評分）和痛經視覺模擬評分（VAS）? EHP-5評分[11]是從軀體疼痛、社會功能、角色、情感、自我印象5個方面對EMT患者進行生存質量評價，各項0～100分，0分表示最佳的生活狀態，100分表示最壞的生活狀態，各項相加，分值越高患者的生存質量越差。

痛經VAS評分[12]分值為0～10分，0分代表無疼痛，1分代表疼痛輕微，輕度影響患者日常工作，2分代表疼痛加劇，需要臥床休息，3分代表疼痛無法忍受，患者工作能力喪失;其中分值越高代表疼痛越劇烈。

1.3.4 血生化指標? 患者在晨起空腹狀態下抽取血液4 mL，室溫靜置半小時后，以半徑為10 cm，3000 r/min離心20 min，分離血清，置于-70℃的低溫冰箱中備存。采用酶聯免疫法測定血清中促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH），采用美國BioTEK ELX800全自動酶標儀檢測分析血清中血管生長因子（VEGF）、血管生成素（Ang）-2和血管生成素受體（Tie）-2水平，嚴格按照試劑盒操作進行，實驗所用試劑均購自美國R&D公司。

1.3.5 安全性評價? 記錄兩組患者體重變化、圍經期表現、體溫升高、胃腸道反應、肝功能異常、痤瘡等不良反應并比較。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床總有效率比較

觀察組的臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組盆腔包塊大小、EHP-5及痛經VAS評分比較

治療前，兩組盆腔包塊大小、EHP-5及VAS評分比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;治療后，兩組盆腔包塊大小、EHP-5評分和痛經VAS評分均較本組治療前顯著減少或降低，且觀察組低于對照組（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組性激素水平比較

治療前，兩組性激素LH、E2、FSH水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;治療后，兩組性激素LH、E2、FSH水平較本組治療前降低，且觀察組低于對照組（P < 0.05）。

2.4 兩組血管相關指標比較

治療前，兩組VEGF、Ang-2和Tie-2水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;治療后，兩組VEGF、Ang-2和Tie-2水平較本組治療前降低，且觀察組低于對照組（P < 0.05）。

2.5 兩組不良反應發生率比較

觀察組出現體重變化、圍經期異常表現、體溫升高、胃腸道反應各1例，不良反應發生率為7.69%;對照組出現體重變化、體溫升高、胃腸道反應各1例，不良反應發生率為5.88%，兩組比較差異無統計學意義（P > 0.05）。

3 討論

EMT是正常子宮內膜組織出現在子宮腔以外而引起的病癥，在組織學表現有內膜腺體或間質圍繞，功能上保持子宮內膜原有功能，雌、孕激素水平變化或月經周期變化均會影響異位子宮內膜，從而產生痛經、月經不調及肛門墜脹疼痛等臨床表現，嚴重影響患病女性的日常生活[13]。隨著腹腔鏡術研究不斷發展，在治療EMT患者取得了滿意效果，因其具有創傷小、減輕患者術后的應激反應、副作用小等特點，成為治療EMT患者的首選治療方式[14]，但在臨床實踐中，醫生受二維視野影響，對深部位置病灶、隱匿性病灶處理不徹底，造成EMT患者的高復發率。因此，學者們對腹腔鏡術后聯合藥物治療EMT患者達成一致觀點[15]。目前對于EMT患者發病機制研究有多種假說，可與機體激素水平變化、血小板因子、血管內皮細胞、炎癥免疫等因素有關，但均不能給出完整解釋，因此治療常采用丹那唑、米非司酮、孕三烯酮等與機體激素水平變化相關的藥物[16]。達菲林為仿制GnRH結構人工合成的藥物，具有促性腺激素釋放激素作用，可與異位子宮內膜組織中高表達GnRH受體結合，通過調節下丘腦-垂體-卵巢軸作用，減少機體雌、孕激素產生，并通過在促細胞凋亡與炎性反應、血管生成、細胞增殖中發揮抑制作用，使子宮內膜異位病灶萎縮，達到治療子宮內膜異位的作用[17]。

本研究結果中，觀察組臨床總有效率高于對照組。觀察組盆腔包塊大小、EHP-5評分、痛經VAS評分明顯低于對照組（P < 0.05），提示達菲林聯合腹腔鏡術治療EMT有顯著的臨床效果，有效減小患者盆腔包塊，降低EHP-5評分及痛經VAS評分，這可能是在腹腔鏡術后使用的達菲林與GnRH受體結合，抑制垂體、卵巢功能，卵巢維持在低雌激素水平或停經狀態，導致子宮內膜異位病灶萎縮或被吸收，達到療效[18]。本研究結果表明，觀察組的LH、E2、FSH的激素水平較對照組降低（P < 0.05），這可能與觀察組應用達菲林后作用與下丘腦-垂體-卵巢軸，導致LH、E2、FSH表達水平下降，當各個激素處于低水平時，異位的子宮內膜不會再生長，從而減輕腹腔鏡術后的復發率[19]。本研究結果表明，觀察組的VEGF、Ang-2和Tie-2的指標水平低于對照組（P < 0.05），提示達菲林通過影響VEGF間接作用于內皮細胞血管，在重構血管、增加新血管長度和增殖毛細血管內皮細胞上發揮作用，這可能與高水平VEGF、Ang-2和Tie-2的情況下，在酪氨酸激酶作用下，血管內皮細胞增生，血管生成及血管的通透性增加，血漿蛋白滲透增強，形成高度血管化的基質，為異位的子宮內膜提供很好的生存環境，而達菲林通過降低VEGF、Ang-2和Tie-2表達水平，從而對腹腔鏡術后的殘存病灶起到抑制作用，降低復發率[20]。另外本研究結果顯示，兩組治療期間的不良反應發生率比較，差異無統計學意義，提示達菲林與腹腔鏡術作用于機體安全性好。

綜上所述，達菲林聯合腹腔鏡術對EMT的臨床效果顯著，能夠明顯降低機體的性激素水平、血管生長因子、血管生成素及其受體相關因子的表達水平，提高EMT患者的臨床治療效果，為臨床研究提供了一定思路。

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（收稿日期：2018-09-11? 本文編輯：金? ?虹）