2型糖尿病患者血清脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白、白細胞介素-17水平及其與下肢動脈粥樣硬化病變的關系

王露 白樺 韓梅 趙玉巖

[摘要] 目的 探討2型糖尿病患者血清脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白（A-FABP）、白細胞介素-17（IL-17）表達水平及其與下肢動脈粥樣硬化病變（LEAD）的關系。 方法 按照踝肱指數（ABI）將2017年2～11月遼寧省金秋醫院（以下簡稱“我院”）收治的131例2型糖尿病患者分為非LEAD組（n = 34）和無LEAD組（n = 97），并于同期隨機選取我院45名健康體檢者為對照組。采用酶聯免疫吸附法測定血清A-FABP、IL-17水平，Logistic回歸分析2型糖尿病患者LEAD的影響因素，受試者工作特征曲線（ROC曲線）評估A-FABP、IL-17對LEAD的預測價值。 結果 LEAD組患者糖尿病病程長于非LEAD組（P < 0.05），LEAD組、非LEAD組患者收縮壓、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血肌酐（SCr）、A-FABP、IL1-17水平均高于對照組，且LEAD組高于非LEAD組（P < 0.05）。多因素Logistic回歸分析結果顯示，LDL-C、A-FABP、IL-17是2型糖尿病患者LEAD發生的獨立危險因素（OR = 1.418、1.657、1.619，P < 0.05）。A-FABP聯合IL-17的曲線下面積（AUC）為0.906，靈敏度、特異度分別為0.89、0.86，準確性為0.90。 結論 血清A-FABP、IL-17是2型糖尿病患者LEAD獨立危險因素，早期聯合檢測有助于臨床早期預測LEAD，從而指導臨床制定早期干預措施。

[關鍵詞] 2型糖尿病;下肢動脈粥樣硬化病變;脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白;白細胞介素-17;預測價值

[中圖分類號] R543.5，R587.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）03（b）-0116-05

2型糖尿病在糖尿病患者中比例高達90%，且患病率逐年升高，已成為威脅人類健康的重大公共衛生問題[1-2]。下肢動脈粥樣硬化病變（lower extremity atherosclerotic disease，LEAD）是常見的大血管病變，在>50歲糖尿病患者中發病率為6.9%～23.8%，是導致2型糖尿病患者糖尿病足、截肢甚至死亡的嚴重并發癥[3]。LEAD發病機制尚未完全明確，研究顯示[4-5]，免疫炎性反應、氧化應激以及內皮功能損傷參與了LEAD的發病過程。脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白（A-FABP）是由脂肪細胞合成并分泌的脂肪因子，參與了胰島素抵抗和介導炎性反應[6]。白細胞介素-17（IL-17）是由Th17細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、自然殺傷（NK）細胞等釋放的促炎性細胞因子，與類風濕性關節炎、氣道炎癥、支氣管哮喘等炎性反應性疾病發病過程密切相關[7]。關于A-FABP、IL-17在2型糖尿病患者LEAD發病過程中的作用，目前相關研究相對較少。本研究通過檢測血清A-FABP、IL-17水平，以探討其與2型糖尿病患者LEAD的關系，從而為臨床早期制訂干預措施提供參考。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2～11月遼寧省金秋醫院（以下簡稱“我院”）內分泌科收治的131例住院治療的2型糖尿病患者為研究對象，納入標準：⑴符合以下任意一條以上即可診斷為2型糖尿病[8]：①典型糖尿病癥狀“三多一少”以及任意時間點血糖≥11.1 mmol/L;②空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol/L;③口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L;⑵納入研究前明確診斷無LEAD的患者。排除標準：①孕產婦以及哺乳期的女性;②心臟功能不全以及肝、腎功能障礙患者;③高脂血癥患者;④急、慢性炎性反應性疾病患者;⑤自身免疫性疾病患者;⑥其他可能影響本研究結果的心腦血管疾病，如心肌梗死、心力衰竭等;⑦惡性腫瘤患者。以踝肱指數（ABI）=1.3為臨界值將患者分為LEAD組（n = 34，ABI≥1.3）和無LEAD組（n = 97，ABI<1.3）。并于同期隨機選取我院45名健康體檢者為對照組。本研究獲得我院醫學倫理委員會的批準，研究對象及家屬均在知情同意書上簽字。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料? ①人口學資料，包括性別、年齡、身高、體重、高血壓史、糖尿病家族史、糖尿病病程、血壓等。②實驗室指標，采集患者入院次日清晨空腹肘靜脈血5 mL，體檢者于體檢當日抽取，采用色譜法檢測糖化血紅蛋白（HbA1c），采用cobasc 702全自動生化分析儀檢測FBG、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、血肌酐（SCr）、C肽（CP）。計算胰島素抵抗（HOMA-IR）=1.5+FBG×CP/2800，胰島素功能（HOMA-islet）= 0.27×CP/（FBG-3.5）+50。

1.2.2 ABI測量方法? 對入組患者以門診方式定期隨訪，并行ABI測量，患者平臥于檢查床上，在上臂和踝上綁扎袖帶，用日本ES-1000spm多普勒血流探測儀探頭對足背、脛后、肱動脈的收縮壓值進行測量，其中足背與脛后動脈收縮壓的高值作為一側踝動脈收縮壓，兩側肱動脈收縮壓的高值作為肱動脈收縮壓，ABI為一側踝動脈收縮壓與肱動脈收縮壓的比值。

1.2.3 A-FABP、IL-17測定? 另抽取患者入院次日清晨空腹肘靜脈血3 mL，健康體檢者于體檢當日抽取3 mL空腹肘靜脈血，以3000 r/min的速度離心5 min，留取血清置于-80℃環境下保存，檢測。采用酶聯免疫吸附法檢測血清A-FABP、IL-17水平，A-FABP試劑盒由美國R&D公司提供，IL-17試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司提供（生產批號：20160911），嚴格按照試劑盒上的說明進行相關操作。

1.3 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件錄入數據及統計分析，計量資料以（x±s）表示，多組獨立樣本比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，兩組獨立樣本比較采用成組t檢驗;計數資料采用百分率表示，比較用χ2檢驗;采用多元素Logistic回歸分析2型糖尿病患者并發LEAD的影響因素，受試者工作特征曲線（ROC曲線）評估血清A-FABP、IL-17預測LEAD的價值。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組研究對象臨床病歷資料比較

LEAD組患者糖尿病病程長于非LEAD組（P < 0.05），各組收縮壓、HbA1c、FBG、LDL-C、SCr、A-FABP、IL1-7水平經方差分析，差異有統計學意義（P < 0.05），LEAD組、非LEAD組患者收縮壓、HbA1c、FBG、LDL-C、SCr、A-FABP、IL-17水平均高于對照組，且LEAD組高于非LEAD組（P < 0.05）。見表1。

2.2 2型糖尿病患者LEAD影響因素的Logistic回歸分析

多因素Logistic回歸分析顯示，LDL-C、A-FABP、IL-17是2型糖尿病患者LEAD發生的獨立危險因素（OR = 1.418、1.657、1.619，P < 0.05）。見表2。

2.3 血清A-FABP、IL-17對2型糖尿病患者LEAD的預測價值

A-FABP、IL-17、A-FABP聯合IL-17對LEAD預測的曲線下面積、靈敏度、特異性、準確性均高于A-FABP及IL-17單獨檢測。

3 討論

糖尿病患者血糖控制不好可致代謝功能障礙，導致脂質層在動脈內膜下變性或者沉積，并進一步損傷內膜平滑肌而使其厚度增加變纖維化或者內膜異常增生，同時，纖維蛋白原水平升高以及抗纖維蛋白酶濃度異常低下損傷血管內皮細胞，引起膽固醇沉積，最終導致LEAD[9-11]。研究[12]顯示，LEAD在糖尿病患者中的發病率高于正常人11倍。LEAD已成為威脅糖尿病患者生命質量的嚴重并發癥，尋找該疾病高危因子并早期預測LEAD對改善糖尿病患者預后有價值。

FABP是在正常組織中由成熟的脂肪細胞、巨噬細胞等表達的脂肪因子，屬細胞質蛋白家族成員，在細胞內與脂肪酸等配體結合后主要介導脂肪酸的攝取、轉運以及代謝過程[13-14]。研究[15-16]發現，A-FABP通過調節單核細胞趨化蛋白-1、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性細胞因子而介導炎性反應，引起血脂紊亂如TC以及TG等沉積，最終形成泡沫細胞而形成動脈粥樣硬化。劉瑋等[5]發現，A-FABP與糖尿病患者LEAD發病密切相關，A-FABP可使LEAD發病風險增加1.925倍。IL-17是由Th17細胞、NK細胞、中性粒細胞等合成并分泌的促炎性細胞因子，通過與Th-17受體結合來誘導T細胞、單核細胞等產生IL-6、IL-1β、TNF-α等炎性細胞因子而損傷組織及促進炎性細胞的浸潤[17];同時，IL-17表達上調或者與基質金屬蛋白酶-9、C反應蛋白協同作用而促進炎性反應發生[18]。Erbel等[19]在2型糖尿病大鼠模型中發現IL-17mRNA及其蛋白在主動脈內膜中表達明顯增加，并推測IL-17與血管內膜損傷以及大血管病變有關。劉瑋等[5]證實IL-17可使2型糖尿病患者LEAD發病風險增加2.372倍。

本研究中，LEAD組患者糖尿病病程較非LEAD組患者長，提示糖尿病病程與LEAD的發生密切相關，與既往研究[20-22]結果相似，即LEAD發生率隨著糖尿病病程延長增加。可能與長期糖尿病引起機體代謝紊亂使脂質異常沉積，進而導致血管壁僵硬度增加、動脈彈性降低有關。此外，2型糖尿病患者收縮壓、HbA1c、FBG、LDL-C、SCr、A-FABP、IL1-7水平高于健康對照組，且LEAD患者上述指標水平高于非LEAD組，多因素Logistic回歸結果發現LDL-C、A-FABP、IL-17是2型糖尿病患者LEAD發生的獨立危險因素。LDL-C是動脈粥樣硬化的危險因素，其水平升高預示動脈粥樣發生風險增加，本研究中LDL-C每升高1 mmo/L，2型糖尿病患者LEAD發生風險增加41.8%，說明嚴格控制血脂對預防2型糖尿病患者LEAD發生有積極意義。本研究中，A-FABP每增加1 ng/mL，LEAD發生風險增加1.657倍，與劉瑋等[5]的研究結果相似，IL-17每升高1 pg/mL，LEAD發生風險增加1.619倍。提示早期檢測血清A-FABP、IL-17水平并評估其對2型糖尿病并發癥的影響，對早期制訂干預措施改善患者預后有意義。

分析ROC曲線下面積，發現A-FABP、IL-17對LEAD均有較高的預測價值，并且聯合檢測具有最高的預測價值，AUC為0.906，靈敏度、特異性分別為0.89、0.86，準確性為0.90，提示聯合檢測A-FABP、IL-17可輔助臨床早期預測2型糖尿病LEAD，制訂針對性干預措施降低LEAD發生，改善預后。

綜上所述，A-FABP、IL-17是2型糖尿病患者LEAD發生的獨立危險因素，早期聯合檢測有利于臨床早期預測LEAD并制訂相關干預措施。

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（收稿日期：2018-10-16? 本文編輯：封? ?華）