兒童肺炎支原體感染肺外損害166例分析

葉玲飛，王寧玲

作者單位：1安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院兒科，安徽 安慶 246002；2安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科，安徽 合肥 230000

支原體（mycoplasma）是一類缺乏細(xì)胞壁、呈多形性、能通過除菌濾器并能在無生命培養(yǎng)基中生長繁殖的最小原核細(xì)胞型微生物。其中引起小兒呼吸系統(tǒng)疾病的主要為肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）。肺炎支原體主要侵犯呼吸系統(tǒng)，包括咽炎、支氣管炎、肺炎。也可引起其他系統(tǒng)損害，如腦膜炎、腦干炎、脊髓炎、心肌炎、免疫性溶血性貧血、腎炎、黏膜炎、肌炎、視神經(jīng)炎、眼肌麻痹等［1～2］。肺外損害可先于呼吸系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)，或獨(dú)立出現(xiàn)。機(jī)體感染肺炎支原體后，體內(nèi)產(chǎn)生的特異性抗體IgM于一周后上升，IgG上升則更晚，造成早期確診難度較大。而早期治療對(duì)縮短病程，改善預(yù)后幫助較大。因此，熟悉支原體感染肺外損害的臨床特點(diǎn)顯得尤為重要。本研究旨在總結(jié)兒童肺炎支原體肺外損害的特點(diǎn)，提高對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)，爭取做到早期診斷、早期治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料以2015年5月至2016年4月在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院住院的1 329例下呼吸道感染病兒為研究對(duì)象，年齡28 d至14歲。其中MP抗體陽性者369例。合并肺外損害者166例。病兒近親屬對(duì)所受治療知情同意。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。本研究所述下呼吸道感染包括急性支氣管炎、毛細(xì)支氣管炎、肺炎。

1.2 檢測(cè)方法清晨空腹條件下抽取靜脈血2 mL，以被動(dòng)凝集法（日本富士肺炎支原體抗體檢測(cè)試劑盒SERODIA@-MYCOⅡ）檢測(cè)支原體抗體。嚴(yán)格按試劑盒說明書操作，以待測(cè)血清抗體滴度大于等于1∶80為陽性。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)急性支氣管炎、毛細(xì)支氣管炎、支原體肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》第七版及《兒科學(xué)》第七版。MP感染合并肺外損害診斷標(biāo)準(zhǔn)：明確診斷下呼吸道感染，MP抗體陽性，出現(xiàn)肺外系統(tǒng)或器官損害癥狀或體征，或出現(xiàn)肺外系統(tǒng)損害實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。

1.4 排除條件（1）原有心臟、肝臟、血液、皮膚等系統(tǒng)器官疾病。（2）合并細(xì)菌、病毒、真菌、衣原體等其他病原體感染。（3）未檢測(cè)支原體抗體。（4）明確診斷過敏性紫癜、腎炎、腎病綜合征、熱性驚厥、病毒性腦炎等。（5）消化系統(tǒng)損害排除合并細(xì)菌性及病毒性腸炎。（6）泌尿系統(tǒng)損害排除單純尿白細(xì)胞陽性及先天性泌尿系統(tǒng)發(fā)育異常。（7）同一病兒重復(fù)感染不重復(fù)計(jì)數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料使用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同年齡兒童支原體感染率的比較將本院2015年5月至2016年4月因下呼吸道感染住院的病兒1 329例分為嬰幼兒組（＜3歲）、學(xué)齡前兒童組（3～6歲）、學(xué)齡兒童組3組（＞6歲）。其中支原體感染369例，總的陽性率為27.8%（369/1 329）。0～3歲MP陽性病兒占MP感染總例數(shù)的41.7%（154/369），3～6歲MP陽性病兒占MP感染總例數(shù)的27.1%（100/369），＞6歲MP陽性病兒占MP感染總例數(shù)的31.2%（115/369）。

2.2 不同季節(jié)肺炎支原體感染率的比較夏秋季節(jié)（6～11月）MP感染率明顯高于春冬季節(jié)（12～3月），見表1。

表1 不同季節(jié)兒童肺炎支原體感染率的比較

2.3 不同年齡階段病兒肺外損害發(fā)生率的比較

369例MP感染病兒中出現(xiàn)肺外損害166例，陽性率為45.0%（166/369）。3歲以上兒童支原體感染肺外損害發(fā)生率明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 不同年齡階段兒童肺炎支原體感染肺外損害發(fā)生率的比較

2.4 不同系統(tǒng)肺外損害構(gòu)成比的比較MP感染合并肺外損害者166例，其中24例合并2項(xiàng)肺外損害，4例合并3項(xiàng)肺外損害，共計(jì)198項(xiàng)。合并4項(xiàng)及以上肺外損害者未見。各系統(tǒng)損害發(fā)生率從高到低依次為心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、泌尿系統(tǒng)，見表3。

表3 兒童肺炎支原體感染不同系統(tǒng)肺外損害構(gòu)成比

3 討論

MP是兒童急性呼吸道感染的重要病原體，廣泛存在于全球范圍，從密切接觸的親屬及社區(qū)開始流行，容易在幼兒園、學(xué)校等人員密集的環(huán)境中發(fā)生。經(jīng)飛沫和直接接觸傳播，潛伏期1～3周，潛伏期內(nèi)至癥狀緩解數(shù)周內(nèi)均有傳染性［3］。每3～7年出現(xiàn)地區(qū)周期性流行，流行時(shí)間可達(dá)一年。流行年份的發(fā)病率可達(dá)非流行年份的數(shù)倍。在本研究中測(cè)得支原體感染的陽性率為27.8%。高于韓玉芳等［4］和江小紅［5］的22.73%、11.82%。可能與流行年份、支原體檢測(cè)技術(shù)的提高等因素有關(guān)。

MP感染可發(fā)生在任何季節(jié)，不同地區(qū)流行季節(jié)有差異，北方地區(qū)秋冬季節(jié)多見，南方季節(jié)則夏秋季節(jié)高發(fā)，與柯莉芹等［6］報(bào)道一致。氣溫增高可增加MP的感染［7］。

MP好發(fā)于學(xué)齡期兒童，但近年5歲以下MP感染報(bào)道有增多。2015年5月至2016年4月本院因下呼吸道感染住院兒童支原體感染率為27.8%，0～3歲、3～6歲、＞6歲組所占百分比分別為41.7%、27.1%、31.2%。0～3歲兒童MP抗體檢出率高可能與以下因素有關(guān)：嬰幼兒鼻黏膜柔軟且血管豐富，易于感染；氣管內(nèi)徑相對(duì)狹窄；肺泡發(fā)育不完善；胸壁柔軟、胸廓活動(dòng)度小，限制肺擴(kuò)張，導(dǎo)致嬰幼兒更易患呼吸系統(tǒng)疾病，所以嬰幼兒所占住院病兒總數(shù)比例大。對(duì)于嬰幼兒MP抗體檢測(cè)的開展增多。

本研究369例MP感染兒童中出現(xiàn)肺外損害166例，陽性率為45.0%。高于劉絮潔和彭康遇［8］的31.8%。MP的初次感染多見于嬰幼兒，初次感染為致敏，但出現(xiàn)嚴(yán)重臨床表現(xiàn)、肺外損害者多為較大兒童。

MP肺外損害的機(jī)制是目前研究的熱點(diǎn)，但無統(tǒng)一結(jié)論，主要觀點(diǎn)有直接損害、毒素作用及免疫機(jī)制。MP主要寄生于細(xì)胞外，一般為表面感染。呈短細(xì)絲狀，電鏡下觀察，在絲狀體細(xì)胞尖端有一種特殊的球形結(jié)構(gòu)，位于該結(jié)構(gòu)表面的P1蛋白，是MP與宿主細(xì)胞膜受體相結(jié)合的部位。MP通過P1蛋白粘附于上皮細(xì)胞膜表面受體，在黏膜定居后，可進(jìn)一步通過以下不同的機(jī)制引起細(xì)胞損傷：（1）MP密切粘附于細(xì)胞膜表面，其核酸酶借助支原體特殊結(jié)構(gòu)（神經(jīng)氨酸酶受體位點(diǎn)）中的微管，注入宿主細(xì)胞內(nèi)，再將酶分解的核酸類物質(zhì)回收，以供利用，并影響宿主糖代謝及大分子合成。（2）MP能減弱靶細(xì)胞的過氧化氫酶活性，因而使得宿主細(xì)胞更易遭受過氧化氫的損傷。（3）MP也可穿透支氣管黏膜，導(dǎo)致支氣管上皮細(xì)胞腫脹、壞死、脫落，微絨毛運(yùn)動(dòng)變慢、結(jié)構(gòu)變形、停止擺動(dòng)，繼而淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤。直接損害在MP致肺內(nèi)病變作用機(jī)制上起主要作用。

由于MP引起的嚴(yán)重病變幾乎均發(fā)生在免疫功能正常的人身上，而免疫功能低下者M(jìn)P感染很少引發(fā)嚴(yán)重病變，提示肺炎支原體的致病性可能與病兒對(duì)支原體或其代謝產(chǎn)物的免疫反應(yīng)有關(guān)。動(dòng)物模型報(bào)道提示支原體感染動(dòng)物存在心、肝、腎等器官的病理損害，但臟器勻漿MP-DNA-PCR陰性，提示肺外損害并非直接損害，考慮與免疫機(jī)制有關(guān)。（1）細(xì)胞免疫：T細(xì)胞產(chǎn)生的免疫應(yīng)答是細(xì)胞免疫。TH1細(xì)胞分泌干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ），TH2分泌白細(xì)胞介素（IL）-4。TH1細(xì)胞主要作用于細(xì)胞免疫，而TH2細(xì)胞與細(xì)胞外免疫反應(yīng)有關(guān)。呂響紅等［9］研究發(fā)現(xiàn)肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）病兒TH2類細(xì)胞因子IL-4升高，TH1類細(xì)胞因子IFN-γ降低，MPP急性期體內(nèi)存在TH1/TH2失衡，TH2反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)，導(dǎo)致免疫功能紊亂，引發(fā)疾病。Romero-Rojas等［10］檢測(cè)感染MP的BALB/C鼠血清，發(fā)現(xiàn)IFN-γ和IL-4均有不同程度升高，IFN-γ在感染后第15天達(dá)高峰，IL-4在第38天達(dá)高峰，提示TH1/TH2免疫調(diào)節(jié)失衡，認(rèn)為機(jī)體存在由TH1為主的細(xì)胞免疫向TH2為主的體液免疫轉(zhuǎn)變。MP與機(jī)體某些組織細(xì)胞有共同抗原，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生自身抗體，產(chǎn)生循環(huán)免疫復(fù)合物（circulating immunocomplex，CIC），并激活免疫系統(tǒng)，加重機(jī)體病理過程。張俐等［11］研究顯示MP感染小鼠及病兒急性期血清中CIC明顯升高，提示CIC在MP感染肺外損害發(fā)病機(jī)制中起重要作用。MP感染病兒血清IgM、IgG、IgA均升高［12］，說明MP促進(jìn)體液免疫激活。有研究［13］提示MPP病兒急性期及恢復(fù)期IgM、IgG、免疫復(fù)合物、補(bǔ)體（complement，C）3、C4、B因子含量明顯增高，且重癥病兒升高更明顯，提示體液免疫活性變化在MPP發(fā)病機(jī)制中起作用。康妍萌等［14］綜述MP感染兒童促炎細(xì)胞因子IL-2、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18、TNF-α、IFN-γ均升高，這些細(xì)胞因子通過各自不同的途徑參與機(jī)體免疫反應(yīng)，引起免疫損傷。張群威等［15］發(fā)現(xiàn)MPP病兒會(huì)出現(xiàn)IL-10／IL-17異常。細(xì)胞免疫、體液免疫、補(bǔ)體途徑、CIC、細(xì)胞因子等相互影響、制約，共同構(gòu)成肺外損害機(jī)制。但具體到肺外的不同系統(tǒng)，其發(fā)生機(jī)制各不相同，如MP感染后可作用于紅細(xì)胞膜上的I型血型抗原，使其抗原性改變而刺激機(jī)體產(chǎn)生自身抗體（冷凝集素），在體內(nèi)可引起免疫性貧血。人腦組織中發(fā)現(xiàn)有類似于支原體糖脂成分的結(jié)構(gòu)，可與抗支原體抗體產(chǎn)生交叉反應(yīng)，引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷。糖皮質(zhì)激素常被用于治療難治性肺炎支原體肺炎，療效顯著且安全有效，這也進(jìn)一步支持MP感染的免疫損傷理論。

本研究中，MP的肺外損害遍布各個(gè)系統(tǒng)。其中以心血管系統(tǒng)最常見（23.2%），其次為血液系統(tǒng)（20.7%），消化系統(tǒng)（20.2%），中樞神經(jīng)系統(tǒng)（17.6%），皮膚（11.1%），泌尿系統(tǒng)（5.0%），其他（2.0%）。不同年齡組肺外損害均以心血管、血液、消化、中樞系統(tǒng)更為常見。