2型糖尿病病人同型半胱氨酸水平與靶器官功能損傷的關聯性研究

張春霞

作者單位：周口市人民醫院內分泌科，河南 周口 466000

糖尿病發病率呈增高趨勢，據Ruan等［1］在18736例上海成人中的研究顯示糖尿病病人發生率高達17.6%，其中男性為19.3%，女性為15.8%，且68.1%的人群未意識到自身疾病的嚴重程度。糖尿病主要分為1型糖尿病和2型糖尿病，2型糖尿病主要與病人體內代謝失調有關，部分病人可伴有高同型半胱氨酸血癥（homocysteine，Hcy），2016年Kundi等［2］研究顯示Hcy＞13.5 μmol/L在診斷頸動脈內膜中膜增厚中的靈敏度和特異度分別為67.5%和63.1%，Hcy＞12.5 μmol/L在診斷左心室質量指數升高中的靈敏度和特異度分別為70.1%和68%。2016年Real等［3］在西班牙人群中的研究則顯示血漿Hcy水平與外周大血管病變正相關。2011年我國學者喬麗麗、李冬娥［4］研究顯示2型糖尿病病人Hcy水平升高與病人蛋白尿增多有關。目前，關于2型糖尿病病人高Hcy血癥與腎和心血管等靶器官功能損傷的研究不多，另外，從國內外的研究上看，目前的研究觀察指標較為單一，2型糖尿病自發病開始，即可對多臟器功能造成損傷，因此系統性地分析2型糖尿病病人高Hcy血癥與腎和心血管等功能損傷的關聯性，具有十分重要的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料自2014年1月至2016年1月，收集周口市人民醫院收治的2型糖尿病120例，納入標準：（1）首診的2型糖尿?。?999年WHO制定的2型糖尿病診斷標準）；（2）18歲≤年齡≤75歲；（3）同意參與本研究。排除標準：（1）免疫系統疾病；（2）急性或慢性感染期；（3）高血壓；（4）惡性腫瘤；（5）既往腦出血、心肌梗死等重大心血管疾病史；（6）血液系統疾病；（7）甲狀腺功能異常；（8）意識不清；（9）6月內曾使用葉酸等影響Hcy代謝的藥物；（10）慢性腎小球腎炎等原發性肝腎功能不全；（11）近期服用利尿劑、阿司匹林、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑類降壓藥、糖皮質激素等藥物。研究期間，根據納入標準和排除標準，共收治新診斷的2型糖尿病病人120例。根據病人血漿中Hcy水平，將病人分為研究組（Hcy≥10 μmol/L）和對照組（Hcy＜10 μmol/L），其中研究組54例，對照組66例。研究組男性36例，女性18例，年齡（52.48±12.91）歲，年齡范圍為35～72歲，Hcy范圍為10.16～21.63 μmol/L，Hcy水平（16.49±3.28）μmol/L；對照組男性42例，女性24例，年齡（51.92±13.28）歲，年齡范圍為36～73歲，Hcy水平為（6.53±2.49）μmol/L，Hcy范圍為4.21～9.87 μmol/L。兩組病人年齡和性別等差異無統計學意義（P＞0.05）。研究組Hcy水平顯著高于對照組（P＝0.000）。具有可比性。所有病人對本研究均知情同意并簽署知情同意書，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 數據收集主要觀察指標包括兩組病人頸動脈內膜中膜厚度（carotid intima-media thickness，cIMT）、動脈硬化指數、冠心病指數、腎小球濾過率、24 h尿微量蛋白尿、空腹血糖、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、胰島素功能指數（HOMA-β）、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白。

1.3 檢測方法（1）Hcy：所有入選病人均在晨起空腹情況下采集靜脈血5 mL，3 000 r/min離心后取上層血清，使用率法測定Hcy。（2）頸動脈內膜中膜厚度（cIMT）：由同一醫師于頸動脈交差處遠心端2 cm處采用飛利浦IU22彩色多普勒超聲儀測定cIMT。（3）腎小球濾過率［mL·min-1·（1.73 m2）-1］：186×（Scr）-1.154×（年齡）－0.203×（0.742女性）。（4）動脈硬化指數：（總膽固醇-高密度脂蛋白）/高密度脂蛋白。（5）冠心病指數：低密度脂蛋白/高密度脂蛋白。（6）24 h尿微量蛋白尿：收集病人病人24 h內排出的所有尿液，使用磺基水楊酸法對尿中蛋白進行定性、定量。（7）空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白：清晨空腹條件下，抽取靜脈血10 mL，使用全自動生化檢測儀檢測靜脈血中空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白。（8）HOMA-IR：空腹血糖水平（FPG，mmol/L）×空腹胰島素水平（FINS，mIU/L）/22.5；（9）HOMA-β：20×空腹胰島素水平（FINS，mIU/L）/［（空腹血糖水平（FPG，mmol/L）-3.5］（%）。

1.4 統計學方法本研究中所有數據分析均采用SPSS 22.0統計軟件完成，P＜0.05則認為差異有統計學意義，所有檢驗均為雙側檢驗。文中涉及的HOMA-IR、HOMA-β等計量資料采用成組t檢驗進行統計分析；涉及的性別等分類資料采用χ2檢驗進行統計分析；使用Pearson線性相關分析Hcy與cIMT、動脈硬化指數、冠心病指數和腎小球濾過率的關聯性。

2 結果

2.1 兩組糖代謝指標分析與對照組比較，研究組HOMA-IR水平顯著升高；HOMA-β水平顯著降低；兩組空腹血糖水平，差異無統計學意義。見表1。

表1 兩組2型糖尿病病人糖代謝指標比較/±s

表1 兩組2型糖尿病病人糖代謝指標比較/±s

組別對照組研究組t值 P 值例數66 54空腹血糖/（mmol/L）11.40±5.93 11.81±5.48 0.245 0.753 HOMA-IR 6.81±2.53 7.48±2.52 4.863 0.000 HOMA-β 78.62±11.53 67.83±9.29 5.673 0.000

2.2 兩組病人血脂水平比較研究組病人總膽固醇水平顯著升高；三酰甘油顯著升高；高密度脂蛋白顯著降低；低密度脂蛋白差異無統計學意義。見表2。

組別對照組研究組t值 P值例數66 54總膽固醇4.53±1.26 4.98±1.84 3.763 0.014三酰甘油2.04±1.21 2.47±1.76 4.673 0.000高密度脂蛋白1.21±0.42 1.01±0.38 3.894 0.003低密度脂蛋白2.32±1.04 2.41±0.97 0.846 0.482

2.3 兩組病人靶器官功能比較研究組病人cIMT水平顯著增高；動脈硬化指數顯著增高；冠心病指數顯著升高；腎小球率過濾顯著降低；24 h尿微量蛋白尿顯著增高。見表3。

表3 兩組2型糖尿病病人心血管、腎靶器官功能損傷風險分析/±s

表3 兩組2型糖尿病病人心血管、腎靶器官功能損傷風險分析/±s

組別對照組研究組t值 P值例數66 54 cIMT/mm 1.12±0.18 1.31±0.21 5.332 0.000動脈硬化指數2.74±1.83 3.93±2.21 6.493 0.000冠心病指數1.92±0.58 2.39±0.65 3.944 0.002腎小球濾過率/（mL/min）120.82±18.92 110.48±15.96 4.593 0.000 24 h尿微量蛋白尿/（mg/24 h）17.48±7.92 23.58±8.38 5.483 0.000

2.4 Hcy與cIMT、動脈硬化指數、冠心病指數和腎小球濾過率的Pearson線性相關性分析Hcy與2型糖尿病病人cIMT、動脈硬化指數、冠心病指數和24 h尿微量蛋白尿等顯著正相關，與腎小球濾過率顯著負相關（P＜0.01）。見表4。

表4 Hcy與2型糖尿病病人靶器官功能損傷風險的相關性分析

3 討論

2型糖尿病是中年人好發的慢性病，長期的糖尿病可導致病人靶器官功能損傷，靶器官功能損傷是導致病人死亡的原因，其中腎和心血管功能損傷較為常見［5-7］。部分2型糖尿病病人伴有Hcy水平的升高，近些年研究顯示Hcy可能與動脈粥樣硬化等相關。2013年Zhong等［8］研究納入了152例健康成人，將研究對象分析動脈粥樣化組和非動脈粥樣硬化組，結果顯示動脈粥樣硬化組Hcy水平顯著升高。2014年我國學者Mao等［9］為了探討2型糖尿病病人Hcy水平升高對病人腎功能的影響，納入了7個臨床研究行薈萃分析，結果顯示2型糖尿病合并微量蛋白尿的病人Hcy水平顯著升高。該研究支持本研究，本研究結果顯示與Hcy正常的病人相比，高Hcy血癥的病人cIMT、動脈硬化指數、冠心病指數和24 h尿微量蛋白尿顯著增高，而腎小球濾過率顯著下降，表明合并高Hcy血癥的2型糖尿病病人更容易發生腎和心血管功能損傷。為進一步驗證這一結論，使用Pearson線性相關性分析進行了進一步探討，結果顯示Hcy與2型糖尿病病人cIMT、動脈硬化指數、冠心病指數和24 h尿微量蛋白尿等顯著正相關，與腎小球濾過率顯著負相關（P＜0.01）。本研究觀察指標較多，系統性地探討了病人血糖代謝指標、血脂代謝、腎和心血管功能情況，更有臨床意義。

Hcy導致2型糖尿病病人腎和心血管功能損傷的機制尚不完全清楚，可能與下列機制有關：（1）加重動脈粥樣硬化程度，損傷動脈血管內皮細胞，抑制內皮舒張因子的釋放［10-12］；（2）促進過氧化氫等有害物質生成，誘導血管細胞增生；（3）破壞凝血系統，形成血栓。2010年Sen等［13］在高血壓的研究顯示高血壓病人Hcy水平增高與病人血管內H2S水平升高有關，可以誘導血管內皮細胞的增殖，最終導致血管動脈粥樣硬化。2014年Sun等［14］和2016年Weber等［15］研究也表明Hcy升高導致的H2S水平升高與心血管、腎等靶器官功能損傷有關。2011年Wiernicki等［16］研究顯示MMP-9、Hcy和C反應蛋白和腹主動脈瘤病人血管內血栓增加正相關。上述機制和研究支持本研究結果，本研究中Pearson線性相關性分析顯示Hcy與2型糖尿病病人cIMT、動脈硬化指數、冠心病指數等明顯正相關，也證實了這一點。而動脈粥樣硬化等可引起腎動脈狹窄、腎動脈肌纖維發育異常等，造成腎小球濾過率下降和重吸收功能下降。本研究中表明Hcy與2型糖尿病病人24 h尿微量蛋白尿正相關，與腎小球濾過率下降，證實了這一觀點。吳志偉、易柏林［17］研究同樣顯示高同型半胱氨酸血癥與年輕原發性高血壓病人腎功能損傷有關。

綜上所述，同型半胱氨酸水平升高是2型糖尿病病人腎和心血管功能損傷的危險因素之一。