米力農和硫酸鎂治療新生兒肺動脈高壓的療效比較

張小玲

作者單位：西安高新醫院新生兒科，陜西 西安 710075

新生兒持續肺動脈高壓（PPHN）是由于生后肺血管不能很好舒張，肺動脈壓力超過體循環壓力，血液出現右向左分流，出現低氧血癥，導致全身代謝紊亂［1］，常常危及新生兒生命，發病率在國外報道是0.1%～0.68%，在極低體質量兒中達2%［2］，病死率較高。PPHN多見于足月新生兒或過期產兒，最常見的新生兒窒息、胎糞吸入綜合征及急性呼吸窘迫綜合征等，是一些急危重癥的并發癥，如不及時救治將會導致不良后果。而且隨著新生兒救治技術的成熟，超早產兒和急早產兒的存活率上升，支氣管肺發育不良發生率也相對較高，其中并發PPHN也成為新的臨床問題，國際肺動脈高壓組織已將該類肺動脈高壓列入診治對象［3］，但這種PPHN多在兒科被診斷，本項研究主要選擇米力農和硫酸鎂作為擴張肺動脈的藥物，聯合機械通氣治療45例新生兒PPHN，取得良好效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2013年1月及2016年12月在西安高新醫院診斷為PPHN的足月新生兒45例，年齡范圍為2～34 h，胎齡范圍為37～41周，出生體質量范圍為3 100～4 300 g，男22例，女23例，胎糞吸入綜合征19例，急性呼吸窘迫綜合征26例，按單雙號隨機分為硫酸鎂組和米力農組，病人或其近親屬均簽署知情同意書，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 診斷標準新生兒肺動脈高壓診治專家共識［4］：病兒在原發病的基礎上出現發紺、呻吟、氣促，三凹征陽性，高濃度吸氧無緩解，動脈血氣分析顯示嚴重低氧血癥，除外青紫性先天性心臟病。超聲心動圖有以下任一顯示：①肺動脈收縮壓（PASP）＞35 mmHg，或大于2/3體循環收縮壓；②存在心房或動脈導管水平的右向左分流。

1.3 治療方法確診后給予常規保暖，補液，糾酸及補充肺泡表面活性物質等治療，并在治療原發病的基礎上呼吸機輔助通氣，高頻振蕩通氣模式，氧濃度80%，平均氣道壓15 cm H2O，頻率10 Hz，振幅20 cmH2O，使胸部X線片顯示吸氣的肺下界在8、9后肋。目標二氧化碳分壓（PaCO2）保持在40～50 mmHg，根據分組情況給予硫酸鎂注射液，負荷量200 mg/kg，半小時輸完，給予維持量20～50 mg·kg-1·h-1，輸液泵24 h持續輸入，根據肺動脈壓力下降情況調整劑量；米力農負荷量75 μg/kg靜脈滴注，大于1 h，即給予維持量0.5～0.75 μg·kg-1·min-1，輸液泵24 h持續輸入，根據肺動脈壓力下降情況調整劑量。動態復查血氣分析，根據血氣結果調整呼吸機參數，進行有創動脈血壓監測。

1.4 觀察指標治療后兩組臨床癥狀變化情況，呼吸頻率下降，呼吸困難緩解，一般情況好轉，氧和指數（oxygenatio index，OI）改善，肺動脈壓力下降為臨床治療有效，否則為無效，監測治療前后的心率（HR），呼吸（R）、血壓（BP），每日做一次心臟超聲檢查，了解肺動脈壓力下降情況。記錄治療后不良反應發生情況。

1.5 統計學方法應用SPSS 19.0軟件進行數據分析。計量資料以±s表示，其中部分呈非正態分布，故兩組間比較統一采用秩和檢驗；計數資料用例數（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后臨床癥狀緩解情況及相關指標改善情況治療前后兩組病兒臨床癥狀及相關指標均較治療前有顯著改善（P＜0.05），見表1。

表1 兩組新生兒肺動脈高壓主要觀察指標改善情況/±s

表1 兩組新生兒肺動脈高壓主要觀察指標改善情況/±s

組別硫酸鎂組治療前治療后Z值P值米力農組治療前治療后Z值P值治療前Z值，P值治療后Z值，P值例數23 22呼吸/（次/分）63.0±4.6 41.0±2.8-4.200 0.000 63.0±4.6 38.0±8.3-4.110 0.000-4.18，0.87-3.95，0.03肺動脈收縮壓/mmHg 57.0±8.6 25.0±2.2-4.199 0.000 60.0±3.3 25.0±2.9-4.113 0.000-3,98，0.93-4.08，0.02氧和指數151±26 351±11-4.190 0.000 144±13 351±11-4.110 0.000-4,17，0.89-4.21，0.33

2.2 兩組治療后臨床癥狀緩解情況及相關指標有效率的比較治療結果：3例無效，硫酸鎂組2例，米力農組1例，其他病兒經治療后呼吸困難情況好轉，呼吸頻率下降，OI上升，氧飽和度監測正常，sPAP下降；在72 h復查心臟超聲肺動脈壓力均降至正常，右向左分流消失。硫酸鎂組治療有效率為91%，米力農組為95%，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組新生兒肺動脈高壓治療有效率的比較

2.3 兩組不良反應發生情況的比較硫酸鎂組發生腹脹4例，肌張力降低3例，心率減慢4例，呼吸抑制2例，電解質紊亂2例，總共發生15例，發生率為56%。米力農組無一例病兒發生不良反應。

3 討論

胎兒娩出后肺血管擴張，肺血管阻力下降，肺動脈壓力下降，肺血流量增多，動脈導管和卵圓孔發生功能上關閉，胎兒型循環過渡到成人型循環，而由于產前產后多種因素導致的肺血管發育不良，肺血管發育不全及肺血管適應不良使得肺血管擴張不良，肺動脈阻力持續升高，右心室壓力增高，血流經動脈導管及卵圓孔發生右向左分流，產生的一組臨床綜合征［5］，以發紺和持續低氧為主要癥狀，導致多臟器功能紊亂，之前的高氧高通氣是治療PPHN的重要手段，但是高氧可誘導慢性肺疾病，過低的二氧化碳可引起顱內出血及全身代謝的紊亂［6］而被廢棄，目前主張溫和通氣使二氧化碳和氧分壓保持在一定范圍以減少相關臟器的損傷［7］，強調對有肺實質性疾病伴有PPHN者進行肺募集和復張治療［8］，機械通氣上首推高頻振蕩通氣以及更有針對性的靶向治療為主，有3個分子途徑：①內皮素途徑；②一氧化氮途徑；③前列環素途徑［9］。首推一氧化氮吸入，由于設備的限制，而且當心房水平存在左向右分流，動脈導管水平存在右向左分流，吸入一氧化氮可加重肺水腫，使呼吸困難加重，氧合惡化，是吸入一氧化氮的禁忌證，且容易導致早產兒出血［10］，阻礙了在臨床的廣泛推廣。我科用硫酸鎂及米力農治療PPHN，兩藥均可發揮良好的降低肺動脈壓力的作用。硫酸鎂是Ca2+拮抗劑，阻止鈣離子內流非選擇性舒張血管平滑肌，鎂離子可抑制中樞神經的活動，抑制運動神經-肌肉接頭乙酰膽堿的釋放，解除肌肉收縮作用，因此硫酸鎂不但是血管擴張劑也是鎮靜劑和肌松劑，在使用后病兒的臨床癥狀緩解，OI好轉，肺動脈壓力下降。但是硫酸鎂在使用過程中容易出現呼吸抑制、心率減慢及高鎂血癥，肌張力降低，自主活動偏少、腹脹等不良反應，有效血藥濃度為2.1～2.9 mmol/L，有效血藥濃度范圍窄，需要監測電解質，增加護士操作及病兒的醫源性失血，而且抑制鈣離子內流使得心肌收縮力減弱，在新的診療指南中已經淘汰用硫酸鎂來治療PPHN［4］。米力農是磷酸二酯酶-3抑制劑（phosphodiesterase enzyme，PDE-3），因其抑制磷酸二酯酶活性有放大一氧化氮作用的效果，被認為是一氧化氮供體類藥物，通過抑制PDE-3的活性，增加平滑肌細胞內環磷酸腺苷依賴蛋白激酶的活性有關，發揮列腺素途徑的血管擴張作用，使動靜脈血管平滑肌松弛，血管擴張，改善全身血液供應，并降低肺循環阻力，同時調控心肌內膜鈣通道，鈣離子內流增多而發揮正性肌力作用，降低心臟前后負荷，對平均動脈壓及心率無明顯影響［9］，尤其在PPHN合并心功能不全時對心肌有保護作用［11］，按照0.5 μg·kg-1·min-1靜脈使用1～3 d肺動脈壓力明顯下降，且無明顯副作用，和Tzialla等［12］和Bassler等［13］報道一致。伊洛前列素是較穩定的擬前列環素藥物，米力農有增強伊洛前列素降低肺動脈壓的作用［14］，從多方面發揮降低肺動脈壓力的作用，而取得了良好的治療效果，因其也是非選擇性血管擴張劑，要注意監測血壓，因我科開展了有創動脈血壓監測，隨時根據血壓調整給藥的速度，無一例低血壓發生。本研究中米力農組治療效果與硫酸鎂組相似，但在不良反應的發生方面，米力農組明顯低于硫酸鎂組，逐漸取代硫酸鎂已成為國內專家共識。

綜上所述，米力農治療PPHN，取得了良好的效果，無不良反應發生，但兩藥都是超說明書用法，至于遠期影響尚需長期隨訪跟蹤。