功能性消化不良病兒應用雙歧桿菌三聯活菌膠囊聯合多潘立酮的胃動力學指標分析

楊麗萍

作者單位：石家莊市第三醫院兒科，河北 石家莊 050000

功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）在小兒消化內科最常見，是指持續存在或反復發作的上腹痛、早飽、厭食等消化功能障礙癥狀［1］，并排除器質性疾病的一組臨床癥候群。目前本病發病機制不清，被認為是飲食、胃酸的分泌、Hp感染、消化道運動、內臟異常等多個因素綜合作用的結果［2］。長期可影響病兒營養的攝入，導致生長發育遲緩，并出現神經癥和焦慮癥等一系列心理癥狀［3］。迄今尚無特效藥物，故治療目的在于消除癥狀，減少復發［4］。小兒FD常用藥物有促胃動力藥（多潘立酮等）、抑酸藥（奧美拉唑等）、根除Hp藥（抗生素）以及腸道益生菌（乳酸桿菌）等［5］。調節胃腸菌群藥物雙歧桿菌三聯活菌與多潘立酮合用，能有效提高對FD臨床治療效果［6］，但聯用更具有優勢的作用機制并未闡明。本研究從胃腸激素和胃動力方面著手，以探索雙歧桿菌三聯活菌膠囊聯合多潘立酮治療小兒FD可能的作用機制?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料研究對象來自2015年6月至2016年8月石家莊市第三醫院兒科門診收治的108例功能性消化不良病兒，根據就診時電腦自動生成的隨機數字表進行分組，1∶1隨機分成對照組與治療組，每組54例。其中，對照組男30例，女24例，年齡（8.5±1.1）歲，年齡范圍為7～14歲，病程（3.7±0.5）個月，病程范圍為2～6個月，體質量（29.4±4.1）kg；治療組男28例，女26例，年齡（8.6±1.1）歲，年齡范圍為7～14歲，病程（3.8±0.5）個月，病程范圍為2～7個月，體質量（29.5±4.2）kg。兩組病兒在性別、年齡、病程及體質量等方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性，見表1。

表1 兩組功能性消化不良病兒臨床資料比較

1.2 診斷、納入及排除標準

1.2.1診斷標準 兒童FD診斷標準參照《中國兒童功能性消化不良診斷和治療共識》［7］中相關標準：消化不良癥狀至少2個月，每周出現1次，并符合以下條件：（1）持續或反復發作上腹部疼痛或不適、早飽、噯氣、惡心、嘔吐、反酸；（2）癥狀在排便后不能緩解，或癥狀發作與排便頻率或糞便性狀的改變無關；（3）無炎癥性、解剖學、代謝性或腫瘤性疾病的證據可解釋病兒的癥狀。

1.2.2納入標準 （1）符合臨床兒童FD診斷標準及RomeⅡ［8］診斷標準；（2）年齡7～14歲，性別不限；（3）本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求，病兒監護人均簽署知情同意書。

1.2.3排除標準 （1）心、肝、腎功能疾病和全身疾病者；（2）劇烈且急性發作的腹痛，不能除急腹癥者，或頻繁嘔吐者；（3）萎縮性胃炎、食管狹窄、腸道感染、膽管系統疾病或胃腸潰瘍外科手術史；（4）存在心理與精神因素不能配合者；（5）入選前1周服用H2受體拮抗劑、質子泵抑制劑、中藥等抑制胃酸分泌的藥物；（6）活動性佝僂病需服大量維生素D者；（7）存在試驗藥物禁忌者。

1.3 干預措施均根據病兒臨床表現采取止嘔、緩解腸胃痙攣，有嚴重脫水電解質紊亂給予靜脈補液，口服乳酶生，便秘者開塞露通便，避免劇烈體力活動，指導食松軟易消化食物等綜合措施。對照組予多潘立酮片（嗎丁啉，西安楊森制藥有限公司，批號X 20150210）口服，每天3次，每次10 mg；治療組在上述基礎上再予雙歧桿菌三聯活菌膠囊（培菲康，上海信誼藥廠有限公司，批號H 2015J 102，規格每粒0.21 g）口服2粒/次，2次/天，飯后30 min溫水服用。均連續治療4周，并保證治療期間不服用其他健脾和胃止痛藥物。

1.4 觀察指標

1.4.1胃腸激素水平 使用放射免疫法檢測血清胃動素（motilin，MTL），試劑盒購自北京樂博生物科技有限公司；使用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清神經肽Y（neuropeptide Y，NPY）、血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP），試劑盒均購自武漢默沙克生物科技有限公司。上述操作均按照說明書要求進行。

1.4.2胃動力學 使用G1VV3型實時超聲顯像儀和C358型掃描頭，檢測病兒相關胃動力學指標，具體操作如下：檢查前均禁食4～8 h，并禁飲2～3 h，囑病兒坐位，行空腹B超，從劍突下行縱行切面可見橢圓形胃竇，其中胃竇容積的計算以腸系膜上靜脈和主動脈為標志對胃竇的前后徑與1/2左右徑之和進行測量和計算。后囑病兒飲適量溫桔子水，6 min后密切檢測病兒接下來2 min內胃竇收縮次數以及胃竇面積的收縮幅度。

1.4.3臨床癥狀 病兒臨床癥狀變化，應用分級量化計分標準［9］。臨床癥狀（腹脹、胃脘痛、納差少食、不易消化）均行程度和頻率計分。程度：無，0分；輕度，1分；中度，2分；重度，3分。頻率：不發作，0分；每周發作1～3次，1分；每周發作4～5次，2分；每天發作，3分。

1.4.4療效判定標準 參照有關文獻［10］，臨床療效判定標準制定如下：顯效，病兒嘔吐、惡心、腹部脹痛等臨床癥狀完全消失或顯著緩解，食欲恢復正常，嘔吐、反胃等發作次數減少≥70%；有效，臨床癥狀或體征有所改善，嘔吐、反胃等發作次數減少≥30%；無效，病兒癥狀基本無變化，甚至惡化加重?？傆行剩剑@效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5 統計學方法使用SPSS 17.0軟件對研究數據進行統計學分析，計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，同一組別治療前后比較采用配對t檢驗，計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗，等級資料以例（%）表示，采用秩和檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 胃腸激素水平與治療前，兩組病兒血清胃腸激素MTL、NPY水平升高（P＜0.05），VIP水平降低（P＜0.05）；與治療4周后對照組比較，治療組MTL、NPY水平較高（P＜0.05），VIP水平較低（P＜0.05），見表2。

表2 兩組功能性消化不良病兒血清胃動素（MTL）、神經肽Y（NPY）、血管活性腸肽（VIP）水平的比較/（pg/mL，±s）

表2 兩組功能性消化不良病兒血清胃動素（MTL）、神經肽Y（NPY）、血管活性腸肽（VIP）水平的比較/（pg/mL，±s）

注：t1、P1為治療后對照組與治療組的比較

組別對照組治療前治療后t值 P值治療組治療前治療后t值P值t1值P1值例數54 54 MTL 206.73±26.58 281.42±40.02 11.424＜0.001 206.84±27.14 338.29±46.42 17.964＜0.001 6.819＜0.001 NPY 1.41±0.18 1.88±0.24 11.513＜0.001 1.40±0.20 2.34±0.31 18.724＜0.001 8.622＜0.001 VIP 24.17±3.28 16.22±2.12 14.959＜0.001 24.09±3.30 10.87±1.43 27.011＜0.001 15.374＜0.001

2.2 胃動力學與治療前比較，兩組病兒胃竇面積的收縮幅度無變化（P＞0.05），胃排空時間減短（P＜0.05），胃竇收縮頻率升高（P＜0.05），胃竇收縮幅度變大（P＜0.05）；與治療4周后對照組比較，治療組胃排空時間較短（P＜0.05），胃竇收縮頻率較高（P＜0.05），胃竇收縮幅度較大（P＜0.05），見表3。2.3 臨床癥狀與治療前比較，兩組病兒腹脹、胃脘痛、納差少食、不易消化癥狀積分均降低（P＜0.01）；與治療4周后對照組比較，治療組腹脹、胃脘痛、納差少食、不易消化癥狀積分均較低（P＜0.01），見表4。

表3 兩組功能性消化不良病兒胃動力學指標的比較/±s

表3 兩組功能性消化不良病兒胃動力學指標的比較/±s

注：t1、P1為治療后對照組與治療組的比較

組別對照組治療前治療后t值 P值治療組治療前治療后t值 P值t1值P1值例數54 54胃半排空時間/min 52.49±7.43 30.78±4.33 18.551＜0.001 52.62±7.50 25.58±3.39 24.142＜0.001 6.949＜0.001胃竇收縮頻率/（次/分）1.81±0.23 3.69±0.47 26.402＜0.001 1.80±0.22 4.74±0.66 31.054＜0.001 9.523＜0.001胃竇收縮幅度/mm 36.94±5.12 51.17±7.07 11.979＜0.001 37.01±5.20 60.43±8.57 17.169＜0.001 6.125＜0.001胃竇面積的收縮幅度/mm 84.69±11.58 86.11±12.14 0.622 0.535 84.70±11.30 86.61±12.22 0.843 0.401 0.213 0.831

表4 兩組功能性消化不良病兒臨床癥狀積分的比較/（分，±s）

表4 兩組功能性消化不良病兒臨床癥狀積分的比較/（分，±s）

注：t1、P1為治療后對照組與治療組的比較

組別對照組治療前治療后t值 P值治療組治療前治療后t值 P值t1值P1值例數54 54腹脹4.87±0.62 1.54±0.20 37.562＜0.001 4.84±0.66 0.81±0.11 44.260＜0.001 23.502＜0.001胃脘痛3.72±0.51 1.31±0.16 33.133＜0.001 3.70±0.49 0.79±0.10 42.760＜0.001 20.252＜0.001納差少食3.22±0.42 1.64±0.22 24.488＜0.001 3.25±0.44 0.58±0.07 44.038＜0.001 33.740＜0.001不易消化3.64±0.47 1.60±0.21 29.121＜0.001 3.67±0.52 0.66±0.08 42.042＜0.001 30.738＜0.001

2.4 臨床療效治療4周后，對照組病兒顯效18（33.33%）例，有效26（48.15%）例，無效10（18.52%）例，總有效率81.48%（44/54）；治療組病兒顯效30例（55.56%），有效20例（37.04%），無效4例（7.41%），總有效率92.59%（50/54），差異有統計學意義（Z＝-2.505，P＝0.012），見表5。

表5 兩組功能性消化不良病兒臨床療效的比較/例（%）

2.5 安全性兩組病兒治療前后血、尿及便常規，肝腎功能及心電圖均無異常，治療期間未發現藥物明顯不良反應。

3 討論

FD是消化科常見的、功能性胃腸疾病，發病率占消化門診的20%～50%［11］，主要表現為慢性間歇性發作消化不良癥狀。Devanarayana等［12］對2 163名10～16歲兒童調查研究，發現約12.5%兒童存在FD。我國兒童FD尚無規范統計，但FD已成為兒科消化內科最常見的就診原因之一。兒童機體處于生產時期，器官功能不完善，多種消化酶分泌不足，并其活性較低，自主神經調節能力較弱，消化能力差，易發生消化道感染，更易出現FD癥狀［13］。本病為非器質性病變，不會威脅病兒生命安全，但病情反復發作，給其家庭帶來沉重經濟負擔，也不利于公共衛生資源的合理分配［14］。FD發作期間，病兒常伴有腹痛、畏食、焦慮等不適，影響學習生活與營養吸收，同時長時間畏食可造成營養不良、生長發育緩慢，因此在FD癥狀發作期間，短期應用某些治療方案促進癥狀緩解是必要的［15］。

多潘立酮為選擇性多巴胺受體拮抗劑，廣泛用于消化不良、胃食管反流、胃輕癱和各種原因所致嘔吐及產后泌乳障礙等治療。該藥可直接作用胃腸道，顯著增加食管下括約肌張力，從而增強胃蠕動，促進胃排空，防止胃-食管反流，同時協調胃與十二指腸運動，進而抑制惡心、嘔吐［16］。同時不影響胃液的分泌，是胃動力不足的首選藥物［17］。在我國多潘立酮為兒科非處方藥，其導致的小兒不良反應已被多個國家的藥物警戒或不良反應通報，現有證據也不足以證實其不良反應率高于其他促動力藥物和其他常規治療，但存在發生嚴重不良反應的風險［18］。雙歧桿菌三聯活菌膠囊是雙歧桿菌、乳酸桿菌和腸球菌三聯活菌組成的微生態調節劑，可阻止致病菌的入侵和繁殖，糾正腸道菌群紊亂，重建腸道菌群生物學屏障［19］。此外，不僅能促進營養物質的消化吸收，還能產生大量乳酸和醋酸，利于腸道酸化，從而降低腸道pH值，抑制腸道致病菌生長。胃腸動力異常導致FD是毋庸置疑，而腸道菌群失衡因素逐年受到重視［20］，這也是臨床聯合應用促胃腸動力藥和補充益生菌制劑的理論基礎。

胃腸激素是一類由胃腸道細胞分泌的化學物質，通過血液循環、局部彌散等方式作用靶細胞，從而調節胃腸分泌、運動、吸收功能，其分泌紊亂與多種胃腸疾病的發生、發展有關。消化間期，MTL呈周期性釋放，引起胃和上部小腸產生消化期綜合機電Ⅲ相并誘發胃強烈收縮和小腸明顯的分節運動［21］。MTL釋放的調節因素包括胃腔內刺激物（堿性液、脂肪等），次外胃容量的擴大也可刺激MTL分泌。故MTL是一種重要的促胃動力激素，通過作用平滑肌的特異性受體引起收縮，從而促進胃排空。國外文獻表明，FD的胃排空延遲、收縮減弱和消化間期移行性運動復合波Ⅲ期收縮缺乏均與MTL釋放減少有關［22］。NPY是一種廣泛分布神經遞質，在胃腸道、心臟、胰腺、腎上腺均可表達，具有減弱胃腸運動，減少胃酸分泌，抑制胃蠕動，促進十二指腸、空腸和結腸逆蠕動，降低食管下括約壓力的功能［23］。VIP作為胃腸神經遞質，可調節胃腸運動，也能調節MTL、NPY在內的40多種胃腸激素的分泌，其在FD病人中高水平表達，在直接導致胃腸動力異常的同時還可通過抑制MTL、NPY分泌使異常進一步加重［24］。

胃動力障礙被認為是FD的主要病理生理過程，其胃排空減慢，表現為固體、液體或固液混合餐的排空延遲，還可能存在其他形式的胃動力障礙。胃動力機制包括胃蠕動和胃排空，有關胃電活動刺激和傳導以及機械收縮的復雜過程［25］。FD病人消化間期胃竇運動減弱、胃排空時間延長，即使胃排空在正常范圍，但餐后胃內容物分布異常，亦使胃排空時間延長。本研究表明，治療組病兒治療后胃動力學指標優于對照組（P＜0.05），從而證實了胃運動異常的確是小兒FD的重要發病原因之一［26］，也提示雙歧桿菌三聯活菌膠囊聯合多潘立酮通過調節胃動力學，減輕腹部脹痛、食欲不振、消化不良等癥狀，從而發揮治療小兒FD的作用，并臨床用藥安全。

本研究結果表明，在多潘立酮基礎上聯用雙歧桿菌三聯活菌膠囊治療FD療效優于單用多潘立酮（P＜0.05），且治療組胃腸激素水平也優于對照組（P＜0.05）。因此，雙歧桿菌三聯活菌膠囊聯用多潘立酮治療小兒功能性消化不良的臨床療效確切，并顯著改善其臨床癥狀，這與血清胃腸激素水平和胃動力學的調節有關。