帕瑞昔布鈉治療膿毒癥的療效及對凝血功能的影響

梅海峰，梁宗敏，薛露，朱志云

作者單位：泰州市人民醫院重癥醫學科，江蘇 泰州 225300

膿毒癥，由感染所致的全身性炎癥反應綜合征（SIRS），是病原體、宿主炎癥、免疫及凝血系統交互作用，炎性介質及細胞因子大量釋放從而導致臟器功能受損的一種復雜綜合征［1］。膿毒癥病人常伴有凝血功能障礙［2］，早期抑制炎癥反應及糾正凝血功能，進而預防彌散性血管內凝血（DIC）及多器官功能障礙綜合征（MODS）的發生，是改善膿毒癥病人的重要策略［3］。帕瑞昔布鈉，是一種特異性環氧化酶2（COX-2）抑制劑，臨床廣泛用于手術及創傷的鎮痛及抗炎［4］，其在膿毒癥病人中的療效及對凝血功能的影響目前還未有報道。本研究即旨在探討帕瑞昔布鈉在膿毒癥病人中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。前瞻性的收集2013年4月至2016年4月泰州市人民醫院重癥監護病房（ICU）收治的膿毒癥病人資料。納入標準：（1）年齡范圍為18～60周歲的成人病人；（2）結合病人的癥狀、體征、血常規及培養等指標，依據2012國際膿毒癥診治指南［5］明確診斷為膿毒癥；（3）既往無凝血功能障礙、血液系統疾病史；（4）既往無藥物過敏史。剔除標準：（1）創傷、手術、感染、多發傷等其他原因所致膿毒癥；（2）伴有心、腦、肺、腎等重要臟器功能不全者；（3）伴自身免疫系統疾病者、伴惡性腫瘤者。入組病人或其近親屬均簽署研究知情同意書。

1.2 研究方法入組病人采用隨機數字表法為兩組：觀察組（常規治療+帕瑞昔布鈉）和對照組（常規治療）。對照組病人治療方案：依據膿毒癥診治指南，予重癥監護、擴容、營養支持、抗感染、必要時呼吸機輔助呼吸等對癥支持治療。觀察組則在對照組的常規治療基礎上添加帕瑞昔布鈉（輝瑞制藥公司，規格40 mg，批號A277J）40 mg稀釋于2 mL的生理鹽水，靜脈滴注，連用3 d。

1.3 觀察指標觀察指標包括：各入組病人臨床基線資料（包括性別、年齡、APACHEⅡ評分、心率等），預后指標（死亡率），治療前及治療1周后的感染、炎癥、T淋巴細胞亞群、凝血功能等相關指標。

治療前、治療1周后的血液標本均于清晨空腹狀態下抽取外周靜脈血，相關檢測指標均于我院檢驗科所測得。感染指標降鈣素原（PCT）的檢測采用免疫比濁法，炎癥指標包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）及白介素-8（IL-8）均采用酶聯免疫吸附法（ELISA法）。T淋巴細胞亞群（CD+4%、CD+8%、CD+4/CD+8）均采用流式細胞術檢測所得。采用自動血凝分析儀檢測凝血功能指標包括血小板計數（PLT）、凝血酶時間（TT）、凝血酶原時間（PT）、激活部分凝血酶原時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、纖維蛋白原降解產物（FDP）及D-二聚體（DD）。

1.4 統計學方法本研究采用SPSS 19.0進行數據分析。計量數據以±s表示，組間比較采用t檢驗。計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料本研究共納入膿毒癥病人92例，其中觀察組和對照組分別為48例、44例。

兩組病人的臨床基線資料組間比較均差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組病人的死亡率、輸血比例差異無統計學意義，而觀察組病人的抗生素使用時間、ICU及總住院時間均低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組膿毒癥病人臨床基線資料比較

2.2 兩組病人治療前后感染及炎癥指標比較治療前兩組病人各項指標均差異無統計學意義（P＞0.05），而治療1周后，觀察組病人的PCT、TNF-α和IL-6、IL-8水平顯著低于對照組（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組病人治療前后T淋巴細胞亞群比較治療前，兩組病人的T淋巴細胞亞群差異無統計學意義（P＞0.05）；而治療1周后，觀察組病人的CD+4%及CD/CD比例明顯高于對照組，而CD%比例則低于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組病人治療前后凝血功能比較兩組病人治療前的凝血功能相關指標差異無統計學意義（P＞0.05），治療1周后觀察組病人的TT、FIB、DD明顯低于對照組（P＜0.05），其余指標則差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表2 兩組膿毒癥病人治療前后感染及炎癥指標比較/±s

表2 兩組膿毒癥病人治療前后感染及炎癥指標比較/±s

類別治療前對照組觀察組兩組比較P值例數44 48 WBC/（×109/L）19.0±6.8 18.3±7.9 0.651體溫/℃38.6±0.2 38.6±0.2 0.276 PCT/（ng/L）11.3±6.5 10.6±5.8 0.587 TNF-α/（g/L）64.9±19.5 67.5±22.3 0.555 IL-6/（ng/L）214.5±46.7 220.1±53.1 0.594 IL-8/（ng/L）60.8±22.2 63.3±17.1 0.545治療1周后對照組觀察組兩組比較P值44 48 14.1±5.4 13.3±4.8 0.454 36.8±0.2 36.8±0.2 0.474 5.3±2.6 4.3±1.7 0.030 31.0±12.3 21.1±10.1＜0.01 146.3±38.4 110.1±30.1＜0.01 31.2±12.3 25.2±9.8＜0.01

表3 兩組膿毒癥病人治療前后T細胞亞群比較/ˉ±s

表3 兩組膿毒癥病人治療前后T細胞亞群比較/ˉ±s

類別治療前對照組觀察組兩組比較P值治療1周后對照組觀察組兩組比較P值例數44 48 44 48 CD+4/%31.6±3.1 32.1±2.9 0.426 39.7±3.0 41.5±4.1 0.019 CD+8/%37.7±3.9 37.9±4.2 0.814 35.2±2.9 33.0±3.4 0.001 CD+4/CD+8 0.91±0.46 0.89±0.51 0.844 1.35±0.44 1.61±0.58 0.018

3 討論

關于膿毒癥診治的研究已歷經多年，雖然有了較大的進展，但其治療策略的選擇仍然是臨床工作者的重要挑戰，其死亡率仍然較高［6］。血管內高凝、微血管內微血栓形成是膿毒癥病人的重要病理生理特征之一，其發病原因未能完全闡述清楚，眾多研究指出機體炎癥細胞的激活過度，炎性因子及細胞因子的大量釋放，導致凝血系統的激活，是膿毒癥病人常伴有高凝狀態的重要原因［7］。而凝血功能的異常、炎癥反應兩者可互相促進，促使病情進一步惡化，可引起MODS及死亡［8］。

本研究入組病人治療前的凝血指標PLT降低，FIB、DD水平的升高，TT時間的延長均提示了膿毒癥病人伴隨的高凝狀態，該結果也與國外研究結果相一致［9］。兩組病人治療1周后，凝血功能指標均有所改善，其中觀察組病人的改善效果更為明顯，表明添加了帕瑞昔布鈉一定程度上可以糾正膿毒癥病人的血液高凝狀態，改善凝血功能［10］。

我們比較了兩組病人治療前后的感染及炎癥指標，結果發現治療前后的感染指標（包括體溫、WBC及PCT）差異無統計學意義，而炎癥指標有明顯差異。本研究檢測了入組病人的炎性因子包括TNF-α、IL-6及IL-8，國內外已有研究指出這些炎性因子與膿毒癥的病情進展及預后密切相關。治療1周后觀察組病人的三種炎性指標均顯著低于對照組，證實了帕瑞昔布鈉作為一種選擇性的COX-2抑制劑，其具有良好的抗炎活性［11］。此外，我們還分析了兩組病人的T淋巴細胞指標，結果發現兩組病人治療前均存在著免疫失衡，表現為CD+4T細胞比例及CD/CD比值降低，而治療1周后兩組病人的T細胞平衡狀態均有所改善，且觀察組病人的改善效果更佳，表明了帕瑞昔布鈉能夠改善機體T淋巴細胞穩態，具有一定的免疫調節功能。而國外研究已指出膿毒癥病人機體的高凝狀態與炎癥反應、免疫穩態及氧化應激反應都有著密切的聯系，這些因素均是病人凝血功能障礙的重要發病機制［12］。

綜上所述，本研究結果表明帕瑞昔布鈉可以有效的改善膿毒癥病人的凝血、炎癥及免疫功能。但帕瑞昔布鈉可以有效的改善膿毒癥病人的凝血功能其作用機制是否與其對機體炎癥反應、免疫穩態的調節有關還未有定論，炎癥、免疫及凝血功能的調節可作為膿毒癥疾病進展控制的重要措施［13］。故而結果的論證以及其中涉及的分子機制還需要進一步的臨床和相關基礎研究來證實。

表4 兩組膿毒癥病人治療前后凝血功能比較/±s

表4 兩組膿毒癥病人治療前后凝血功能比較/±s

類別治療前對照組觀察組兩組比較P值治療1周后對照組觀察組兩組比較P值例數44 48 44 48 PLT/（×109/L）87.9±22.1 88.9±21.5 0.826 117.4±45.8 120.1±37.5 0.757 TT/s 22.9±1.9 23.1±2.4 0.661 20.4±1.7 19.7±1.5 0.039 PT/s 9.2±1.6 9.4±1.5 0.538 12.1±1.9 12.4±2.1 0.476 APTT/s 19.8±4.3 20.1±4.2 0.736 23.6±4.7 24.2±5.1 0.560 FIB/（g/L）6.1±1.9 6.3±1.7 0.595 4.4±1.4 3.8±1.1 0.024 FIB/（g/L）13.9±2.5 13.5±2.2 0.417 12.0±1.9 11.7±2.0 0.464 DD/（ng/mL）634.4±76.8 619.5±73.2 0.343 398.7±68.7 335.5±61.1＜0.01