重癥急性胰腺炎胃腸功能障礙的診治和發(fā)生機制研究進展

溫聰聰 王穎 吳德卿 徐曉蓉

上海市第十人民醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200072

【提要】 重癥急性胰腺炎(SAP)為臨床常見危重癥之一，常伴有胃腸道功能障礙，包括動力障礙、屏障功能障礙、消化吸收不良和分泌功能障礙，目前認為它是引發(fā)全身炎癥反應綜合征、多器官功能障礙綜合征等的重要啟動因素。糾正胃腸道功能障礙是治療SAP的重要環(huán)節(jié),對SAP的病程和預后有著重要影響。

重癥急性胰腺炎(SAP)為臨床常見危重癥之一，病死率高達36%～50%[1]。胃腸功能障礙是SAP常見并發(fā)癥之一，其主要表現(xiàn)為腹脹明顯、肛門排氣排便減少或停止、腹腔內(nèi)壓增高、腸鳴音減弱或消失等。此時胃腸道內(nèi)細菌過度繁殖，進而導致細菌及內(nèi)毒素易位、 腸道微生態(tài)紊亂及免疫功能受損，進一步加速全身炎癥反應綜合征(SIRS)，最終引起多器官功能障礙綜合征(MODS)。

一、SAP胃腸功能障礙的發(fā)生機制

1．胃腸動力障礙機制：SAP的發(fā)生、發(fā)展過程由多種炎癥遞質(zhì)、細胞因子參與，大量文獻報道SAP患者并發(fā)胃腸動力障礙與IL-1、IL-6、TNF-α密切相關。Zhong等[2]發(fā)現(xiàn)，與對照組相比SAP大鼠腸黏膜TNF-α、IL-6和IL-10表達明顯增加。TNF-α引起大量中性粒細胞聚集、激活，并通過級聯(lián)反應釋放氧自由基、蛋白酶和炎癥遞質(zhì)，進一步激活腸固有免疫細胞，從而導致腸黏膜、腸肌叢神經(jīng)損傷，最終引起腸平滑肌功能紊亂。TNF-α還可引起一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)活性增強，產(chǎn)生能使平滑肌舒張的NO，NO水平增高可導致腸運動功能減弱。此外，大量研究證實，SAP時NF-κB被激活，發(fā)生核易位誘導mRNA合成，引起TNF-α、IL-6等炎癥因子表達升高，TNF-α又可以激活NF-κB ，提示NF-κB介導了SAP時胃腸功能障礙的發(fā)展。

胃腸道通過旁分泌及內(nèi)分泌的方式分泌多種激素調(diào)節(jié)胃腸動力，胃腸激素的改變與SAP胃腸動力紊亂密切相關。在SAP的病理生理過程中，胃動素、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)、膽囊收縮素(cholecystokinin, CCK)、NO、P物質(zhì)、內(nèi)皮素(endothelin, ET)等參與了胃腸動力功能紊亂的發(fā)生與發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，SAP患者血清中CCK水平下降，VIP水平升高，SAP患者結(jié)腸轉(zhuǎn)運時間與CCK水平的下降密切相關。劉芳等[3]發(fā)現(xiàn)，正常對照組血清胃動素水平明顯高于SAP組，經(jīng)治療后SAP患者胃動素水平可顯著回升，伴隨腸蠕動增加, 臨床癥狀改善。研究表明SAP時VIP 能通過影響胃腸道平滑肌電活動而導致胃腸動力障礙。VIP陽性神經(jīng)元是來自腸神經(jīng)系統(tǒng)的重要抑制性神經(jīng)元，可分泌VIP使胃腸道平滑肌舒張，研究發(fā)現(xiàn)SAP伴胃腸動力障礙的大鼠，胃竇肌間VIP陽性神經(jīng)元發(fā)生了重塑，與SAP伴胃腸動力障礙的神經(jīng)機制有關[4]。

NO是胃腸道非膽堿能非腎上腺能神經(jīng)釋放的抑制性遞質(zhì)之一，由NOS催化而成。NO通過舒張平滑肌來調(diào)節(jié)胃腸動力在胃排空的腸壁機械感受器和化學感受器的反饋調(diào)控中發(fā)揮重要作用。Wiest等[5]證實高濃度NO可抑制ATP形成，促進氧自由基產(chǎn)生，增大腸上皮間隙，損害肌動蛋白骨架，導致胃腸收縮障礙及細菌易位。P物質(zhì)作為胃腸運動調(diào)節(jié)的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，通過雙重的收縮效應，促進腸蠕動。研究發(fā)現(xiàn)在急性壞死性胰腺炎(ANP)大鼠中，胃腸道縱行肌和環(huán)形肌對于P物質(zhì)的雙重收縮反應性下降，導致胃腸蠕動功能減弱。ET在血管內(nèi)皮及胃腸黏膜上皮細胞均能合成，已證實人體內(nèi)有ET-1、ET-2及ET-3三類。ET-1是目前所知的作用最強、持續(xù)時間最長的縮血管活性物質(zhì)，通過啟動電壓依賴性Ca2+通道促使胞外Ca2 +內(nèi)流，引起細胞內(nèi)Ca2+超載，促使氧自由基釋放，從而加重SAP患者胃腸動力障礙。

2．胃腸屏障功能損害機制：SAP早期即可發(fā)生腸屏障功能障礙，腸屏障主要包括機械屏障、免疫屏障、化學及生物屏障。研究發(fā)現(xiàn)ANP大鼠制模后6 h回腸Peyer集合淋巴結(jié)中存在大量凋亡淋巴細胞，提示腸道免疫屏障受損。Zhang等[6]發(fā)現(xiàn)小腸細菌過度生長通常在AP發(fā)病后72 h出現(xiàn)；SAP患者長期禁食或胃腸減壓，腸黏膜的化學屏障也會遭到破壞。導致SAP腸屏障功能障礙的機制可以歸為局部因素及全身因素兩方面。全身因素包括胃腸激素、炎癥因子、免疫功能、營養(yǎng)狀況等；局部因素主要包括胃腸動力障礙、腸道微循環(huán)障礙和缺血再灌注損傷、腸上皮細胞凋亡等。

腸黏膜的絨毛、微血管結(jié)構(gòu)具有高代謝特征，對灌注不足特別敏感，尤其是腸絨毛。SAP早期患者常處于低血容量狀態(tài)，導致腸黏膜缺血缺氧，當液體復蘇再灌注時激活中性粒細胞，直接或間接激發(fā)、放大炎癥反應，進一步加重腸屏障功能障礙，常導致MODS。腸道缺血再灌注損傷后可釋放內(nèi)毒素和高遷移率族蛋白1(high-mobility group protein 1，HMGB1)，Wang等[7]發(fā)現(xiàn)HMBG1及其下游信號通路在小鼠腸缺血再灌注損傷中起重要作用，與對照組比較，小鼠小腸缺血再灌注模型組經(jīng)尾靜脈注入抗HMGB1后小腸組織損傷減輕。缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factor,HIF)-1是缺血缺氧病理生理反應的關鍵因素，SAP時HIF-1表達明顯增加，可以改善腸道通透性增加、細菌易位等狀況。研究表明，HIF-1通過CD73和A2BAR刺激細胞外腺苷的產(chǎn)生，對抗炎癥反應，對腸缺血再灌注損傷具有保護作用[8]。穩(wěn)定HIF可能是治療腸系膜缺血再灌注損傷的一種新方法。

有研究觀察了大鼠ANP制模后6、12、24 h回腸黏膜組織的上皮細胞凋亡指數(shù)，發(fā)現(xiàn)12、24 h ANP組較對照組細胞凋亡指數(shù)顯著增加，且24 h最為顯著，提示回腸上皮細胞凋亡參與了ANP的腸道黏膜屏障功能障礙的病理生理過程。細胞凋亡與有絲分裂間相互協(xié)調(diào)才能維持正常胃腸黏膜上皮細胞的更新，細胞凋亡增加，細胞再生不平衡，可能導致絨毛萎縮。早期給予ANP動物腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition, EN)治療，發(fā)現(xiàn)腸絨毛相對完整，血清中內(nèi)毒素水平下降，提示EN可以維持腸屏障功能完整性、降低細菌易位發(fā)生率[9]。腸上皮主要能量來源是谷氨酰胺，并非葡萄糖。谷氨酰胺缺乏可以減少活性緊密連接蛋白occludin的表達，從而影響緊密連接的完整性，引起腸上皮通透性的增加。Han等[10]研究發(fā)現(xiàn)ANP+EN+谷氨酰胺組的腸上皮細胞凋亡指數(shù)顯著低于ANP+EN組或ANP+谷氨酰胺組，谷氨酰胺與EN聯(lián)合應用可抑制ANP大鼠腸上皮細胞凋亡，維持腸黏膜屏障的完整性。

二、SAP胃腸功能障礙的臨床表現(xiàn)及診治

SAP患者發(fā)生胃腸功能障礙時，可在原發(fā)病的基礎上出現(xiàn)腹痛、腹脹、腹瀉或便秘、肛門排氣排便停止或減少、消化道出血等，同時常伴有消化、吸收功能障礙，可出現(xiàn)EN不耐受等情形，嚴重者發(fā)生腹腔間隔室綜合征(abdominal compartment syndrome, ACS)。目前胃電圖、胃腸傳輸試驗、腸道氣體定量分析、核素檢查、胃腸測壓、膠囊內(nèi)鏡、乳果糖呼氣試驗等這些反映胃腸動力和吸收功能的檢測方法還未能廣泛應用于SAP的診療過程中[11]，臨床上多根據(jù)癥狀、腸鳴音聽診以及超聲、CT檢查等評估胃腸功能障礙，尚缺乏一套完整的評分系統(tǒng)。 Reintam等[12]首次提出胃腸功能衰竭(gastrointestinal failure, GIF)的評分系統(tǒng)，項目包括食物不耐受綜合征和腹腔高壓，對ICU危重患者的病死率預測具有價值。具體內(nèi)容為：0分，胃腸功能正常；1分，腸內(nèi)營養(yǎng)提供<50%預計需要量或腹部術后3 d未進食；2分，食物不耐受綜合征或腹腔高壓；3分，食物不耐受綜合征和腹腔高壓；4分，ACS。Sun等[13]在此基礎上針對SAP患者設計了一套改良的GIF評分系統(tǒng)(表1)，最低值為0分，最高值8分，分值越高，胃腸功能障礙越嚴重。與Reintam的GIF評分相比，改良的評分對預測醫(yī)院病死率[曲線下面積(AUC)0.915比0.850]、MODS(AUC 0.829比0.766)和胰腺感染(AUC 0.796比0.776)更有價值。此外，Tee等[14]研究發(fā)現(xiàn)，序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment, SOFA) 可預測SAP的病死率，入院第7天進行SOFA評分有助于預測SAP后期病死率；將改良的GIF評分與SOFA或APACHEⅡ評分相結(jié)合，可以更準確地判斷SAP的預后。

表1 改良的胃腸功能衰竭評分

注：因反復或大量的嘔吐、腹瀉、胃腸道梗阻、腹痛及腹脹等而無法進行腸內(nèi)營養(yǎng)，3 d內(nèi)出現(xiàn)其中任何一項癥狀即判定為腸道營養(yǎng)不耐受；患者平臥，采用閉合回路測定膀胱內(nèi)壓力間接測定腹腔壓力；1 mmHg=0.133 kPa

盡早恢復胃腸道功能是改善SAP預后的關鍵，目前的治療方法主要包括胃腸道促動力劑、中藥療法(清胰湯、芒硝外敷等)、補充益生菌、針灸(針刺足三里)、適時EN、胃腸減壓、穿刺引流腹水等。研究發(fā)現(xiàn)高容量血液濾過(high-volume hemofiltration, HVHF)、連續(xù)腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy，CCRT) 治療SAP后，血清及尿淀粉酶、WBC、CRP及臟器功能均有明顯改善，同時可迅速減輕腹部癥狀，改善預后，降低SAP患者的病死率[15]。Reintam等[16]發(fā)現(xiàn)，相比于腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition, PN)和延遲EN，早期EN可以減少SAP患者感染相關的并發(fā)癥。Wu等[17]的一項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)SAP患者最常見的死亡原因(占27%)是膿毒癥引起的MODS，PN組為43%而EN組僅為11%(P<0.05)。EN除滿足對熱量和蛋白質(zhì)的要求外，更重要的是對SAP患者的免疫調(diào)節(jié)作用。Wang等[9]將SAP患者分別納入PN組、EN組和微生態(tài)免疫營養(yǎng)組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與PN組相比，EN組和微生態(tài)免疫營養(yǎng)組的血漿TNF-α和IL-6水平顯著降低(P<0.05)，抗炎因子IL-10水平則顯著增高(P<0.05)，微生態(tài)免疫營養(yǎng)組差異更為顯著(P<0.05)。康利民等[18]有類似發(fā)現(xiàn)，腸內(nèi)微生態(tài)免疫營養(yǎng)組治療SAP 14 d后，外周血IgA、IgG、IgM水平明顯高于EN組，APACHEⅡ評分、CT評分及感染發(fā)生率、手術率、病死率兩組差異均有統(tǒng)計學意義。提示可通過分析患者腸道微生態(tài)選擇合適的益生元和(或)益生菌組合進行腸內(nèi)免疫微生態(tài)治療，以幫助胃腸功能的恢復。

三、SAP胃腸功能障礙的未來研究方向

GIF是SAP常見的并發(fā)癥，常發(fā)生在其他臟器衰竭之前，是MODS的其中一種表現(xiàn)，也是SAP 治療的重點和難點。但目前對胃腸功能的評估尚缺乏一套完整的評分系統(tǒng)，未來臨床研究方向應指向通過大樣本數(shù)據(jù)總結(jié)出更敏感、更特異的胃腸功能障礙評估標準，尋找早期診斷胃腸功能障礙的檢測指標。中藥對于治療SAP胃腸功能障礙有一定價值，但其相關藥理機制的基礎實驗有待進一步深入和完善。如何將上文講述的基礎研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床應用，盡早恢復胃腸運動、保護腸道屏障功能、阻止SAP病程向危重演變，也是努力的方向。

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