140例中藥肝損傷病例的臨床特征分析

朱春霧 王海南 張亞蕾 袁繼麗 薛冬英 張琴 劉成海

隨著各種新藥的不斷出現和廣泛應用，藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)的發病率呈現逐漸上升的趨勢[1]。在我國，導致肝損傷的主要有中藥、抗結核藥、抗生素類、NSAID、抗甲狀腺藥物、抗腫瘤藥等，其中以中藥居多，涉及到1000多種中草藥[2, 3]。中草藥相關肝損傷(herb-induced liver injury, HILI)占DILI的4.8%～32.6%[4，5]。本研究通過回顧性研究分析140例HILI患者的臨床特征及預后，以期為HILI的診斷、治療和預防提供參考依據。

資料和方法

一、研究對象

2012年1月至2016年12月上海中醫藥大學附屬曙光醫院、上海中醫藥大學附屬普陀醫院、上海交通大學醫學院附屬同仁醫院DILI患者453例，其中140例為應用中藥導致，診斷為HILI。

二、診斷標準

參照2015年《藥物性肝損傷診治指南》[1]推薦的DILI診斷標準：肝功能異常前有可疑藥物應用史；排除其他肝損傷原因，如病毒、酒精、免疫、代謝等。HILI的診斷標準[4]：診斷為DILI，并且發病前僅有中藥應用史。

因果關系評分(roussel uclaf causality assessment method, RUCAM)>8分，非?？赡?；6～8分，很可能；3～5分，可能；1～2分，不像；≤0，無關。

臨床分型標準參考國際醫學科學組織理事會(CIOMS)建立、修訂的判斷標準[4]，①肝細胞損傷型：ALT≥3×正常值上限(upper limit of normal, ULN)，且R≥5；②膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，且R≤2；③混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

預后標準，①好轉：臨床癥狀、體征完全消失或明顯改善，肝功能指標較前下降，并低于正常上限的2倍一下；②無效：癥狀體征沒有改善，肝功能指標改善不明顯或病情加重，其中自動出院視為無效；③死亡：住院期間死亡。

三、研究方法

采用回顧性的調查研究方法，收集患者基本情況、基礎疾病、可疑藥物用藥史、過敏史、飲酒史、癥狀體征、實驗室檢查、影像學檢查、肝組織病理、治療、轉歸等資料。所有診斷為HILI的患者均進行RUCAM評分。

四、統計方法

采用SPSS 21.0軟件進行數據處理。計量資料以M(P25，P75)表示，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、一般情況

140例HILT患者中，男性46例，女性94例。年齡范圍10～82歲，其中以40～69歲居多。有過敏史20例，飲酒史7例。

二、可疑藥物

140例HILI患者中服用中藥湯劑的有82例，其中中藥成分明確的有5例。服用中成藥25例，涉及到40種中成藥，其中雷公藤顆粒、血脂康膠囊各1例，藥物說明書中已注明具有肝毒性；仙靈骨葆膠囊4例，精烏膠囊、骨康膠囊各2例，復方青黛膠囊、首烏片、荷丹片各1例，精烏膠囊聯合活力蘇口服液及血塞通與養血清腦顆粒、左歸丸合用者各1例，這些藥物曾有肝毒性報道但未在說明書中注明；消癭合劑、活力蘇口服液、潤燥止癢膠囊、夏枯草口服液、癃閉舒膠囊、強力天麻膠囊、小柴胡顆粒、新癀片、丹芩消郁合劑、骨力膠囊、白癜風膠囊、積雪苷片、百樂眠膠囊、雙黃連口服液、生精膠囊、銀屑靈膏、脈血康膠囊、血脈通膠囊等藥物均無肝毒性相關報道。服用單一中成藥的有38例，服用2種中成藥的有9例，服用3種及以上的有2例。導致HILI的中草藥及中成藥藥物組成中，含何首烏26例、雷公藤2例、土三七1例、黃藥子1例、延胡索1例、川楝子1例、補骨脂1例。

三、臨床癥狀

臨床癥狀主要有乏力96例，納差89例，黃疸66例，惡心36例，以及腹脹、嘔吐、口干、口苦、皮疹、皮膚瘙癢、腰酸等。

四、不同分型臨床特征

肝細胞損傷型110例、膽汁淤積型4例、混合型26例。不同臨床分型的HILI，臨床特征見表1。

五、RUCAM評分

RUCAM量表評分為：2.86%是非常可能相關，70.71%是很可能相關，26.43%可能相關。不同臨床分型HILI病例RUCAM評分情況差異有統計學意義(P<0.01)。肝細胞損傷型RUCAM評分以很可能為主，膽汁淤積型和混合型以可能居多。

六、治療與轉歸

發現肝功能異常后立即停藥，并予保肝降酶退黃等治療，多烯磷脂酰膽堿治療116例、復方甘草酸苷治療115例、還原型谷胱甘肽治療112例。140例HILI患者治療后均好轉。

表1 各型肝損傷患者臨床特征比較[M(P25,P75)]

討 論

本研究發現，HILI患者以女性居多，可見于各年齡段，但主要分布在40～69歲。主要服用的是中藥湯劑，但其中僅有少數成分明確。涉及到的中成藥有40種，雷公藤顆粒、血脂康膠囊在說明書中已注明有肝毒性，仙靈骨葆膠囊、精烏膠囊、復方青黛膠囊、首烏片、荷丹片及血塞通有文獻報道具有肝毒性。臨床常見癥狀有乏力、納差、黃疸、惡心、腹脹等，臨床分型以肝細胞損傷型為主。不同分型的HILI之間ALT、AST、ALP峰值具有顯著差異。根據RUCAM評分，僅有2.86%為非?？赡芟嚓P，70.71%是很可能相關。

隨著對DILI研究的不斷深入，關于HILI的報道逐漸增多，并且涉及到的品種數目也在增多。HILI的影響因素各異，其中有些藥物自身具有毒性，如《神農本草經》中將藥物分為上、中、下三品，其中“中藥一百二十種，無毒、有毒，斟酌其宜”、“下藥一百二十五種，多毒，不可久服”。中藥配伍得當，有毒藥物也可以用于治療疾病，如若不合理應用則會造成肝損傷，出現黃疸、積聚、脅痛等病癥。辨證論治是中醫的一大特點，講究對癥用藥。在收集的病例中，某些患者連續服用同一個處方數月，這些藥物在體內長期蓄積，加之個體的代謝存在差異，可能會引起肝臟損傷。因此中醫辨證治療還應適時評估療效，遵循“中病即止”及“衰其大半而減”的原則。此外中草藥還存在以偽品代替正品、加工炮制不當、農藥等有害物質污染問題，這些都會增加中草藥對機體的損害[13]。

臨床中患者對服用藥物的具體情況并不能全面了解，本研究中，部分患者只能說清服用的是中草藥還是中成藥，對草藥的組成及中成藥的名稱則無法詳述，臨床醫師往往有“不是西藥就是中藥”的觀念，會將這一類均劃到中藥的范疇。而在很多藥物中存在添加化學成分的情況，在不清楚藥品名稱的情況下，會劃歸到中藥。目前許多臨床報道都是用西藥的某一類藥物與中藥整體進行比較，并沒有將中藥按功效或者藥理進行細分，這也是HILI在DILI中比例較高的原因之一。

本研究中，中藥引起的肝損傷一般預后良好。在應用中藥時，應積極觀察不良反應，同時避免因不合理使用引起的肝損傷；對已知有肝毒性的中藥如何首烏、土三七等，更需謹慎對待。此外，一些中藥毒性有累積效應，在使用過程中，也應控制劑量，嚴密監測不良反應，防范于未然。