腦卒中患者血清PARK7及ADMA水平與神經功能缺損的關系

曹 康 張永全 蔡碧清 胡灑灑 潘珠娣

1)廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530000 2)廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院神經內科二區，廣西 南寧 530000

腦卒中為神經系統常見病之一，現已高居全球死亡病因第2位[1]，是致死率和致殘率最高的神經系統疾病之一。因而發病早期準確的診斷對腦卒中的預防和診斷有重要意義，也是降低其致死率和致殘率的方案之一[2]。雖然目前影像學檢查包括顱腦CT、MRI等基本可確診腦急性腦卒中，但還應注意在影像學不容易獲取的環境中，亦或影像學檢查不能很好地顯示輕度腦缺血損傷的患者中，是否有生物標志物指標可能也是一種重要的診斷工具[3]。由于腦卒中存在個體異質性，因此需要更多可以早期判斷腦缺血損傷的指標得以輔助診斷。隨著近年來新的腦卒中生物標志物檢測的引入，對于腦損傷的診療、病情評估和預后有重要指導意義[4]。研究發現，一些單獨檢測的標記物具有顯著的敏感性和特異性[5-6]。但這些標志物大多在短期隊列研究中進行，其出現在腦卒中發病后的血液中較晚，且血漿濃度無相對較高的敏感性和特異性，其檢測指標提示腦損傷和腦卒中的能力相對較低。因而引入新的腦特異性標記物可使其更容易在血液樣本中檢測到，并可在卒中發生后較早提供診斷、治療及預后等方面的預測依據。回顧多項研究可以發現，在急性卒中發生后，血漿中即可出現人帕金森蛋白7(PARK7)、非對稱二甲基精氨酸(ADMA)水平變化，預示著其可作為中風早期診斷的血漿生物標志物之一[7-9]。因此對血清PRAK7、ADMA的研究或許可以為腦卒中早期診斷提供依據。本文選擇82例損害不同程度的腦卒中患者，研究其血清PARK7、ADMA水平與神經功能缺損的相互關系。

1 資料與方法

1．1臨床資料隨機選取2017-01-01―2018-01-01至廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院治療的腦卒中患者82例為實驗組，同時隨機選取非腦卒中患者82例為對照研究。入組標準：(1)腦卒中組患者癥狀判別依據“FAST”判斷法[10]并及時送至醫院；(2)經神經學體格檢查、顱腦CT等明確診斷；(3)對照組排除神經系統疾病；(4)心電圖、肝腎功能提示無明顯異常；(5)無精神類疾病；(6)患者或其家屬知情本研究并同意。本研究經廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院醫學臨床研究倫理委員會審查批準。2組一般資料差異無統計學意義(P<0.05)，具有可比性。見表1。依據《腦卒中疾病神經功能相關缺損程度評分標準》[11-12]對腦卒中組患者進行量化評分，并以此分為輕度損害組48例、中度損害組20例及重度損害組14例。

表1 2組一般資料比較

1．2方法及觀察指標依據《腦卒中疾病神經功能相關缺損程度評分標準》對所有入院的腦卒中組患者進行量化評分，1～15分為輕度損害組，16～30分為中度損害組，31～45分為重度損害組。治療前測定所有患者血清PARK7、ADMA水平，作為參考依據。

2 結果

2．1各組神經功能相關評分及血清PARK7、ADMA水平情況比較輕、中及重度損害組血清PARK7水平及ADMA水平均明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，且3組間對比差異也有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2．2血清PARK7、ADMA水平變化與神經功能缺損程度相互關系2組血清學數據使用Speaman等級相關和Pearson相關性分析發現，其水平變化與腦卒中患者神經功能相關評分嚴重程度呈正相關變化，即腦卒中病情越重，相應神經功能相關評分也越高，血清PARK7、ADMA水平越高(rPARK7=0.996 7，PPARK7=0.003 3；rADMA=0.999 7，PADMA=0.000 3)，差異有統計學意義(P<0.05)。見圖1、圖2。

3 討論

腦卒中分為腦梗死和腦出血，其中腦梗死約占70%，常見的卒中危險因素，如糖尿病、高血壓、高血脂、心臟病、年齡及吸煙等均可引起腦血管內皮損傷[13]。研究表明，急性腦卒中事件發生后，血清PARK7及ADMA水平即出現變化，且隨卒中嚴重程度呈時間型增加[7-9，14]。

表2 各組神經功能相關評分及血清PARK7、ADMA水平比較

注：與對照組比較，1P<0.05；與輕度損害組比較，2P<0.05；與中度損害組比較，3P<0.05；與重度損害組比較，4P<0.05

圖1 血清PARK7水平變化與神經功能缺損程度的相互關系Figure 1 Correlation between changes in serum PARK7 levels and degree of neurological deficits

圖2 血清ADMA水平變化與神經功能缺損程度的相互關系Figure 2 Correlation between changes in serum ADMA levels and degree of neurological deficits

血清PARK7在正常機體內含量較低，研究發現其在腦損害區域表達十分豐富。主因PARK7是一種關鍵的抗活性氧的氧化應激反應蛋白。可通過線粒體途徑參與中風后的急性內源性神經保護，從而減少線粒體依賴的氧化應激導致細胞凋亡，從而對缺血/再灌注損傷引起的神經變性具有神經保護作用[7，15-17]。研究發現PARK7是與中風密切相關的生物標志物。卒中3 h內即可見PARK7濃度均高，其敏感性54%～91%，提示其可作為急性卒中早期診斷的可靠生物標志物[18]。PARK7在不同類型的卒中均可通過抗氧化作用防止細胞凋亡事件，但其具體機制仍然在研究中[19-21]。關于小鼠缺血性卒中模型誘導腦中動脈閉塞的實驗發現，PARK7相關化合物可降低小鼠梗死體積，預防神經元死亡，從而減輕神經功能障礙[22-24]。因此可以預測，PARK7在缺血性卒中的早期診斷、對卒中后腦保護機制以及對卒中的治療中可能都發揮著重要的作用。由于血清學改變往往均快于影像學的變化，在不能獲取影像學檢查或輕型卒中患者影像學無法辨別時，有效的生物學指標會更加敏感，對提高腦卒中的早期診斷率以及治療方面可能起著十分重要的作用。

研究證實，諸多危險因素均可誘發一種因子產生過多ADMA[25-26]。ADMA是動脈粥樣硬化和內皮細胞功能障礙的中介物質，屬于內源性一氧化氮合酶抑制劑。研究發現ADMA可能在以某種特異性方式促進動脈粥樣硬化進程[27]。多項研究也表明血漿ADMA水平在高膽固醇、高血壓[28-29]、高同型半胱氨酸血癥[30-31]、糖尿病[32]、年齡和吸煙[33]等血管性高危因素存在的患者中升高[34]。而這些高危因素恰恰也是腦血管事件的高危因素，可以預測ADMA與腦卒中的發生也存在某種關聯。由此開展的臨床研究發現，急性腦卒中事件發生后，ADMA水平隨腦卒中嚴重程度的升高而升高，可能是通過減少腦血流、促進氧化應激和炎癥反應而在腦損傷中發揮作用[9，35]。很多臨床研究也探討了血漿ADMA水變化與腦血管疾病的相關性，發現急性腦卒中后血漿ADMA濃度隨腦卒中嚴重程度的增加呈時間型增加[36-39]。雖ADMA對卒中風險的作用愈發明顯，但其在急性卒中損傷中的作用尚不清楚。研究表明，氧化應激引起的兩種不同機制均可導致細胞內ADMA水平升高[40-41]。在卒中患者中ADMA的增加可能不僅是卒中后腦損傷的標志物，也是腦損傷的中介物質。它可通過抑制NOS對靜息狀態和急性卒中后腦血管順應性以及限制腦血流發揮重要作用[42]。 ADMA對急性缺血性腦卒中的另一個影響可能是抑制nNOS NO的產生，保護神經元不受過度表達NO介導的損傷從而對中樞神經系統起到保護作用[43]。

基于上述研究，或許在卒中后早期ADMA濃度可以診斷和預測卒中結局，對腦卒中診治及評估預后價值可能超越傳統的危險因素，從而指導腦卒中預防的新方法[44-50]。血清PARK7、ADMA雖作用機制不同，但均在腦卒中發生時明顯升高，且在卒中治療、結局預測方面具有一定的相關性[51-56]，為本研究提供充足了的理論依據。

本研究顯示，卒中發生時血清PARK7可見升高，可能是其抗氧化、保護神經元等機制作用引起，同時ADMA水平亦增高，與ADMA減少腦血流、促氧化應激等作用機制相關。兩者雖作用機制不同，但均在急性腦卒中發揮重要作用。另外，利用Speaman等級相關和Pearson相關性分析，發現2組血清學數據與腦卒中患者神經功能相關評分嚴重程度呈正相關變化。即腦卒中病變越重，相應神經功能相關評分也越高，血清PARK7、ADMA水平亦越高，提示可以通過這兩個血清學分子提高腦卒中早期診斷及療效的判定。

腦卒中發生時，患者常出現不同程度的神經功能缺損，而血清中PARK7、ADMA水平呈正相關變化，或許能為腦卒中的早期診斷及治療提供新的血清生物學依據，也可對不同程度腦卒中轉歸的判斷具有指導作用，有利于卒中治療及病情評估，可以解決社會醫療的大難題。