負荷劑量氯吡格雷聯合阿司匹林治療急性腦梗死療效觀察

張繼中 鄭遠征 李 珂 劉 崇

南陽市第一人民醫院神經內科，河南 南陽 473000

腦梗死是由于腦內血液循環異常導致的腦細胞缺血性功能障礙[1-5]。腦梗死急性期的治療尤為重要，如何能夠早期干預、阻止病情加重及腦梗死的進展目前研究的重點[6-10]。本次研究觀察2014-01—2016-04采用首劑負荷劑量氯吡格雷與阿司匹林二聯雙抗治療急性腦梗死的有效性及安全性。

1 資料與方法

1．1研究對象選自南陽市第一人民醫院住院的急性腦梗死患者。入院標準：符合2004年全國腦血管病防治指南中相關診斷標準，年齡29～78歲，起病時間2～36 h，無明確心源性腦栓塞依據；達不到溶栓標準、錯過溶栓治療時間窗或家屬拒絕溶栓；入院后15～30 min內行頭顱CT檢查排除腦出血及大面積腦梗死，入院2～4 d后行1.5T磁共振MRI+MRA檢查，其DWI序列顯示高信號影且為責任病灶；病人或家屬知情同意并簽字；血壓<180/100 mmHg(未達標者先降壓處理至達標)。排除標準：短暫腦缺血發作者；存在意識障礙者；既往有血液系統疾病、腫瘤，嚴重肝腎疾病、嚴重消瘦、惡病質者；活動性消化道潰瘍，近期有內臟出血史；有明確栓塞病因或高度懷疑為栓塞的患者。退出標準：入院后頭顱MRI檢查為大面積腦梗死；入院后檢查考慮為血管炎等患者；治療期間出現嚴重上消化道大出血、皮膚黏膜大面積出血點或大片狀瘀斑，血小板低于正常低值，出凝血四項兩項以上指標嚴重異常者；對氯吡格雷及阿司匹林過敏者；治療不足12 d或自動出院患者。退出病例不納入療效分析，因并發癥退出納入安全性分析。

1．2治療方法自設立方案起，科內6位值班醫生輪流值班，2位醫生一組，分為阿司匹林負荷量組、二聯負荷量組及二聯常規量組，各組收治符合標準病人納入各自治療組；阿司匹林負荷劑量組首次口服負荷劑量阿司匹林300 mg(拜耳公司，規格100 mg/片)；二聯負荷量組首次口服氯吡格雷(商品名波立維，規格75 mg/片)300 mg，拜阿司匹林(拜耳公司，規格100 mg/片)300 mg；二聯常規量組首次口服氯吡格雷75 mg，拜阿司匹林100 mg。入院后第2天3組均口服常規氯吡格雷75 mg，拜阿司匹林100 mg，治療12～14 d。其他擴容、抗氧化、抗自由基、改善循環、降脂、穩定斑塊及保護胃黏膜等基礎治療均相同，期間不使用肝素及其他抗凝血藥。

1．3病例情況本次研究中366例急性腦梗死患者，退出28例，參與并完成研究338例，分為3組，其中阿司匹林負荷量組118例，男62例，女56例，年齡29～78(52.9±8.6)歲；二聯常規量組116例，男59例，女57例，年齡32～79(51.1±9.3)歲；二聯負荷量組104例，男54例，女50例，年齡29～78(52.9±8．6)歲。3組合并糖尿病及高血壓病等情況差異無統計學意義(P>0.05)。

1．4觀察指標(1)1周內進展腦梗死患者：進展性腦梗死進展定為NIHSS評分較入院時增加2分以上，以未進展為有效；吞咽功能評估依據吞咽障礙評價標準[1]：評分較入院時下降2分以上；(2)治療前后神經功能缺損評分：入院時及治療后12～14 d即進行神經功能缺損評分；(3)不良反應。急查血常規、出凝血四項，入院第2天抽血常規檢查肝腎功能、出凝血四項；出院前12～14 d再次進行神經功能缺損評分，再次復查血常規、肝腎功能及出凝血四項。觀察入院前1周病情加重病例。入院24 h內、入院第2天和第3天連續測評血常規、出凝血四項。

2 結果

2．1療效分析治療2周后3組有效率比較見表1。

2．2治療前后3組神經功能缺損評分比較治療前3組評分差異無統計學意義(P>0.05)，治療后差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2．3不良反應3組治療期間均3次檢查出凝血四項，血常規，3組均未發現明顯異常；阿司匹林負荷量組9例出現異常，其中2例皮膚瘀斑及皮下出血點，1例鼻出血，1例牙齦出血，胃部不適4例，1例消化道出血；二聯常規量組8例出現異常，其中3例皮膚瘀斑及皮下出血點，1例牙齦出血，胃部不適3例，1例腦出血；二聯負荷量組8例出現異常，其中3例皮膚瘀斑及皮下出血點，3例鼻出血，1例牙齦出血，胃部不適3例，1例消化道出血，腦出血1例。3組均未出現死亡。3組不良反應比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 3組有效率比較 (n)

注：3組比較，χ2=13.93，P<0.05；與阿司匹林負荷量組比較，χ2=0.59，▲P>0.017；與阿司匹林負荷量組比較，χ2=13.53，★P<0.01；與二聯常規量組比較，χ2=8.83，△P<0.01

表2 3組治療前后神經功能缺損評分比較

注：與阿司匹林負荷量組比較，△P>0.05；與阿司匹林負荷量組及二聯常規量組比較，*P<0.05

3 討論

急性腦梗死早期治療是減小梗死面積，挽救腦細胞、減輕殘廢程度的關鍵環節，是治療的黃金時間段。目前公認早期溶栓[11-16]、早期開通閉塞的血管[17-22]、恢復缺血區血液供應[23-30]是最為理想的治療手段。早期溶栓治療受溶栓標準、溶栓時間窗、醫院設備等多種因素制約，導致能夠進行溶栓的病例較少，大部分病人到達科室時已喪失溶栓時機。

研究發現，血管內皮細胞損傷、血流狀態改變、血液凝固性增多是血栓形成三個條件[31-39]，其中血小板在血栓的發生、形成過程最為重要，是血栓性疾病研究的重點[40-49]。研究發現，抑制血小板激活環節很多，在血小板凝集過程中，許多針對不同環節、不同靶點的抗血小板聚集、黏附功能的藥物，如血小板ADP受體體拮抗劑、血小板GPⅠb受體拮抗劑、血小板GPⅡb/GPⅢ受體拮抗劑等[50-57]，顯示出較強大的抗血小板聚集功能。然而，臨床中許多患者即便服用阿司匹林，仍然發生新的梗死，不少腦梗死患者常規服用阿司匹林，腦梗死仍然復發，且較多癥狀緩慢不斷進展加重[58]。尤其在腦梗死急性期，可能由于某種應激因素或致栓因子激活的影響，也可能阿司匹林抵抗，服用阿司匹林達不到抑制血栓繼續形成的效果，即便聯用常規劑量的氯吡格雷(75 mg)，雖然顯示一定的臨床療效，可能短時間內由于達不到有效血藥濃度，達不到扼制病情進展加重的目的[59-61]。研究[62]顯示，在急性冠脈綜合征患者冠狀動脈支架術前給予600 mg高負荷劑量氯吡格雷，繼以75 mg/d維持劑量，顯示出良好的臨床療效。再次顯示出抗血小板凝集治療在血栓性疾病治療中的重要地位。研究證實，頓服氯吡格雷(300 mg)2 h即能達到有效血藥濃度[63]，3 h內達到全面抑制血小板聚集作用，抑制達80%以上，6 h達到穩態血藥濃度；而連續口服氯吡格雷75 mg/d，5 d才能可達到有效血藥指標。本次研究中，使用首劑負荷量的治療組進展性腦梗死較阿司匹林負荷量組及二聯常規量組明顯減少(P<0.05)，3組臨床神經功能評分比較也存在顯著性差異，提示首劑負荷劑量二聯抗血小板凝集可能改善急性腦梗死預后，提高患者生存質量。

血液流變學驟然變化、血脂突發異常均可能導致腦梗死，可采用早期擴容、強化降脂、抗氧化、抗自由基等進行干預[64-66]。本次研究中常規治療組使用以上措施，依然出現較多加重病例，負荷量治療組明顯優于常規治療組。腦細胞對缺血缺氧尤為敏感，一旦出現梗死癥狀，治療刻不容緩[67-68]。在不能溶栓或血管內治療的情況下，早期抗血小板治療能快速達到有效抑制血小板凝集、抑制血栓形成的目的。氯吡格雷的抗血小板作用為濃度依賴性，負荷劑量可能會獲得更快、更強的抗血小板作用，減少氯吡格雷抵抗的發生率，改善臨床預后[69]。值得關注的是，使用負荷劑量的氯吡格雷可明顯增加出血風險，腦出血一旦發生，將導致病情急劇惡化，預后不佳。因此，在臨床實際工作中，部分醫務人員更傾向于選擇較為保守的治療方案。但多項關于經皮冠狀動脈介入治療急性心肌梗死的臨床研究表明，常規使用負荷劑量的氯吡格雷并未導致嚴重的并發癥[63，70-71]。盡管與心肌細胞相比，腦組織在結構和功能上均有明顯差異，但這仍可為神經內科醫師如何使用氯吡格雷提供有力參考。本研究表明，急性腦梗死患者早期使用負荷劑量二聯抗血小板凝集治療是安全的。

急性腦梗死患者早期使用負荷劑量二聯抗血小板凝集治療是較為積極的干預措施，臨床使用快捷、簡單，安全。