奧美沙坦酯合成新方法研究

李方娟 孟祥麗 吳宜艷

[摘要] 目的 研究血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑奧美沙坦酯的合成方法。 方法 以二氨基馬來腈（2）和原丁酸三甲酯為起始原料，經(jīng)環(huán)合、水解、酯化、格氏反應(yīng)，制得中間體4-（2-羥基-2-甲基乙基）-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯（6）。化合物6與N-三苯甲基-5-（4′-溴甲基聯(lián)苯基-2-基）四氮唑（7）縮合后經(jīng)水解、取代、脫保護(hù)3步反應(yīng)制得目標(biāo)化合物奧美沙坦酯。 結(jié)果 優(yōu)化并確定了奧美沙坦酯的合成路線，總收率為34.9%（以二氨基馬來腈計，文獻(xiàn)中其收率為25.0%），純度99.5%（采用高效液相色譜法的歸一法檢測），其結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜和質(zhì)譜等確證。結(jié)論 該合成路線成本較低、操作簡便、條件溫和、收率高，具有工業(yè)化生產(chǎn)的潛力。

[關(guān)鍵詞] 抗高血壓;血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑;奧美沙坦酯;合成

[中圖分類號] R914? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）03（a）-0025-04

[Abstract] Objective To study the synthesis methods of angiotensin Ⅱ receptor antagonist olmesartan medoxomil. Methods Taking diaminomaleonitrile （2） and trimethyl orthobutyrate as starting materials to obtain intermediate Ethyl 4-（1-hydroxy-1-methylethyl）-2-propyl-imidazole-5-carboxylate （6） through cyclization， hydrolysis， esterification and Grignard reaction. Then target compound olmesartan medoxomil was obtained through condensation between compound 6 and N-（Triphenylmethyl）-5-（4′-Methylbiphenyl-2-yl）Tetrazole （7） which followed by three steps including hydrolysis， substitution and deprotection. Results Optimized and confirmed the synthesis routes of olmesartan medoxomil， the total yield was 34.9% （calculated by diaminomaleonitrile， the reported yield in literature was 25.0%） and the purity was 99.5% （Normalization method of high performance liquid chromatography was used for detection）. The chemical structure was characterized by nuclear magnetic resonance spectrometry and mass spectrometry. Conclusion The synthetic route has the advantages of low cost， simple operations， mild conditions and high yields， which make it more suitable for industrial production.

[Key words] Antihypertensive; Angiotensin Ⅱ receptor antagonists; Olmesartan medoxomil; Synthesis

奧美沙坦酯[1-2]（olmesartan medoxomil）（1），化學(xué)名為4-（1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[2′-（（1H-四氮唑-5-基）聯(lián)苯）-4-基]咪唑-5-羧酸-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲酯，為管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）[3]，其通過阻斷血管緊張素Ⅱ和AT1受體的結(jié)合，進(jìn)而起到降壓并且保護(hù)靶器官的效果。臨床研究表明奧美沙坦酯對多種類型高血壓均有較好的療效，與許多血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類其他藥物相比，化合物1具有劑量小、起效快、降壓作用持久、不良反應(yīng)發(fā)生率較低等優(yōu)點[4-9]。相關(guān)文獻(xiàn)報道[10-21]，化合物1的合成方法依據(jù)起始原料不同可分為4種。經(jīng)實驗摸索，本研究優(yōu)化并確定了化合物1的合成路線。

1 儀器與試劑

本研究中間體及最終產(chǎn)物的熔點均采用北京泰克有限公司制造的X-4型數(shù)顯熔點儀測定;采用Bruker IFS 55光譜儀測定并獲得其紅外吸收光譜;采用ZAB-HS雙聚焦質(zhì)譜儀測定并獲得其質(zhì)譜信息;采用Agilent 1260型高效液相色譜儀測定并獲得其色譜信息;采用Bruker ARX-400核磁共振分析儀測定并獲得其核磁共振氫譜和碳譜信息。所有化學(xué)試劑均為化學(xué)純或分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件

高效液相色譜條件為：色譜柱：C18柱，流動相：乙腈-10 mmol/L磷酸二氫鉀緩沖液（0.2%三乙胺，磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0），檢測波長：256 nm，流速：1.0 mL/min。

2.2 合成方法

二氨基馬來腈（2），即2，3-二氨基-順丁烯二腈，經(jīng)過多步反應(yīng)得到化合物1，其合成路線見圖1。

2.2.1 2-丙基-1H-咪唑-4，5-二腈（3）合成? 將乙腈（1000 mL）加入反應(yīng)瓶中，攪拌下加入化合物2（100.00 g，0.93 mol），原丁酸三甲酯（160.00 g，1.08 mol）。加畢，升溫至回流，反應(yīng)5 h。反應(yīng)完畢，減壓濃縮至無餾分。殘余物用甲苯（1000 mL）稀釋，回流并充分反應(yīng)7 h。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，加入環(huán)己烷（1000 mL），室溫下攪拌2 h，抽濾，濾餅用環(huán)己烷（50 mL）洗滌。得到化合物3為灰色固體（131.29 g，收率為88.6%）;純度：99.3%;熔點：148.0～149.3℃（文獻(xiàn)[10]中熔點為148～150℃）;[M+H]+ m/z：161.6。

2.2.2 2-丙基-1H-咪唑-4，5-二羧酸（4）合成? 將鹽酸水溶液（1733 mL，6 mol/L）加入反應(yīng)瓶中，再加入化合物3（130.00 g，0.81 mol），回流反應(yīng)4 h。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，攪拌4 h，抽濾，濾餅用水（260 mL）淋洗。得到化合物4為棕灰色固體（154.09 g，收率為95.8%）;純度：96.4%;熔點：262.3～264.2℃（文獻(xiàn)[10]中熔點為262～264℃）;[M-H]- m/z：197.1。

2.2.3 2-丙基-1H-咪唑-4，5-二羧酸二乙酯（5）合成將化合物4（150.00 g，0.76 mol），加入乙醇（450 mL）中，0～10℃下滴加入氯化亞砜（180.88 g，1.52 mol），滴畢，升至室溫，反應(yīng)2 h。反應(yīng)完畢，減壓濃縮至無餾分，殘余物加入水（100 mL），用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至8～9，再加入乙酸乙酯萃取（300 mL，2次），合并有機(jī)相，減壓濃縮至無餾分。殘余物加入乙酸乙酯（100 mL），濃縮至無餾分，得到化合物5為類白色固體（163.60 g，收率為85.0%）;純度98.5%;熔點：83.4～86.1℃（文獻(xiàn)[10]中熔點為82～84℃）;[M+H]+ m/z：256.2。

2.2.4 4-（2-羥基-2-甲基乙基）-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯（6）合成? 將無水四氫呋喃（100 mL）、鎂屑（37.75 g，1.57 mol）加入反應(yīng)瓶中，氮氣保護(hù)下，控溫30～40℃，緩慢滴加溴甲烷（156.53 g，1.65 mol）。滴加完畢，升溫至回流，攪拌反應(yīng)1 h。降溫至-5～5℃，控溫-5～5℃緩慢加入化合物5（160.00 g，0.63 mol）的二氯甲烷溶液（480 mL）。滴加完畢，升溫至10～20℃攪拌反應(yīng)1 h。反應(yīng)完畢，加入飽和氯化氨水溶液（480 mL）稀釋，攪拌0.5 h，靜置分層，水相再用乙酸乙酯（640 mL）洗滌，分液，合并兩次有機(jī)相，減壓濃縮至無餾分，殘余物加入甲基叔丁基醚-正己烷（1∶1）混合溶液，進(jìn)行重結(jié)晶，得到化合物6為類白色固體（131.09 g，收率為86.7%），純度：99.0%;熔點：101.4～104.8℃（文獻(xiàn)[10]中熔點為101～102℃）;[M-H]- m/z：241.2。

2.2.5 4-（1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[2'-（（1-三苯甲基四氮唑-5-基）聯(lián)苯）-4-基]咪唑-5-羧酸（8）合成? 將N，N-二甲基乙酰胺（1700 mL）加入反應(yīng)瓶，攪拌下加入N-三苯甲基-5-（4′-溴甲基聯(lián)苯基-2-基）四氮唑（7）（331.76 g，0.60 mol）、化合物6（130.00 g，0.54 mol）、氫氧化鉀（60.59 g，1.08 mol）、碘化鉀（6.84 g，0.04 mol），控溫30～40℃，攪拌，反應(yīng)4 h。緩慢加入氫氧化鋰（51.81 g，2.16 mol）水溶液（518.10 g），控制30～40℃，攪拌，反應(yīng)4 h。反應(yīng)完畢，降溫至0～10℃，控溫0～10℃緩慢加入鹽酸水溶液（1 mol/L）調(diào)節(jié)pH至5～6。過濾，濾餅用水洗滌（500 mL，3次）。得到化合物8為類白色固體（393.26 g，收率為105.53%）;純度：90.0%。

2.2.6 4-（1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[2'-（（1-三苯甲基四氮唑-5-基）聯(lián)苯）-4-基]咪唑-5-羧酸-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲酯（10）合成及精制? 將乙酸乙酯（3900 mL）加入反應(yīng)瓶，開啟攪拌，加入無水碳酸鉀（195.62 g，1.42 mol）、碘化鉀（19.56 g，0.12 mol）、化合物8（390.00 g，0.57 mol）、4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮（9）（100.92 g，0.68 mol）、N，N-二甲基甲酰胺（195 mL），升溫至50～60℃，攪拌，反應(yīng)5 h。反應(yīng)完畢，加入水（3100 mL），攪拌混勻，靜置分層。有機(jī)相濃縮至無餾分。加入乙酸乙酯（780 mL），升溫至40～50℃，攪拌1 h，降溫至0～10℃攪拌析晶6 h，過濾，濾餅用乙酸乙酯（200 mL）洗滌，得到化合物10粗品。將反應(yīng)瓶中加入丙酮（550 mL），攪拌下加入化合物10粗品，升溫至回流，保溫攪拌0.5 h。1～2 h內(nèi)降溫0～10℃，緩慢滴加水（2000 mL）。滴加完畢，攪拌析晶8 h。過濾，濾餅用乙腈（200 mL）淋洗，得到化合物10為類白色固體（365.04 g，收率為80.5%）;純度：95.2%;[M-H]+ m/z：801.3。

2.2.7 奧美沙坦酯（10）合成及精制? 將丙酮（1100 mL）加入反應(yīng)瓶，攪拌下加入化合物10（360.00 g，0.45 mol）。將鹽酸（110 mL）加入到純化水（1210 mL）中，稀釋后滴加到反應(yīng)瓶中。滴加完畢升溫至25～35℃反應(yīng)8 h。反應(yīng)完畢，過濾，濾餅用丙酮淋洗（100 mL）。濾液降溫至0～10℃，控溫0～10℃，緩慢滴加飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至7～9。調(diào)節(jié)完畢，攪拌0.5 h，過濾濾餅，用純化水淋洗（200 mL，2次）。得到化合物1粗品為類白色固體。將反應(yīng)瓶中加入丙酮（5400 mL），攪拌下加入化合物1粗品，升溫至回流，保溫攪拌1 h，稍冷后加入活性炭（10 g），繼續(xù)回流攪拌1 h，趁熱過濾，濾餅用丙酮（180 mL）淋洗，30～40℃濃縮濾液至收集丙酮2700 mL。收集完畢，降溫至0～10℃，攪拌，析晶12 h。過濾，濾餅用純化水洗滌（500 mL，2次）。得到化合物1為白色固體（164.96 g，收率為65.7%）;純度：99.5%;熔點：181.5℃～183.6℃;[M-H]- m/z：557.7;1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6） δ：7.73～7.46（m，2H），7.30～7.15（m，2H），7.02（d，J = 8.2 Hz，2H），6.81（d，J = 8.2 Hz，2H），5.40（s，2H），5.18（s，1H），5.02（s，2H），2.67（m，2H），2.03（s，3H），1.64～1.48（m，2H），1.44（s，6H），0.85（t，J = 7.2Hz，3H）;13C-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ161.0， 157.4，156.0，152.6，151.2，140.8，140.2， 139.0，136.5，132.7，131.3，130.3，130.2，129.2（2C），127.6， 125.7（2C），123.2，116.3，69.9，54.4，49.0，29.9（2C），28.5， 20.8，14.0， 9.0;IR（KBr）cm-1：3287，3036，2972，1829， 1740，1708， 1675，1601，1470，1161，1130，820。

3 討論

本研究以化合物2和原丁酸三甲酯為原料反應(yīng)生成化合物3，經(jīng)鹽酸水解成化合物4，經(jīng)氯化亞砜氯代、乙醇酯化生成化合物5，經(jīng)格氏反應(yīng)生成化合物6，與化合物7在氫氧化鉀條件下縮合后直接經(jīng)過氫氧化鋰水解生成化合物8，在堿性條件下與化合物9縮合生成化合物10，最后經(jīng)鹽酸水解得化合物1。該方法選用價格較低的甲基溴化鎂、氫氧化鉀控制成本，以四氫呋喃代替乙醚降低安全隱患，由化合物6制備化合物8使用一鍋法，降低反應(yīng)時間，產(chǎn)生雜質(zhì)可在后續(xù)步驟一并去除，無需單獨純化，降低處理難度后處理難度;由化合物9制備化合物10簡化后處理以及精制方法，總收率提高至34.9%，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? 吳飛華，金劍，肖忠革，等.肺動脈高壓的藥物治療及其進(jìn)展[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，19（14）：1815-1817.

[2]? Siragy HM. Angiotensin receptor blockers：how important is selectivity？ [J]. Am J Hypertens，2002，15（11）：1006-1014.

[3]? Zhuang R，Jin W，Wang X，et al. Identification and characterization of the druggable kinase targets of olmesartan and its analogues from a systematic kinase-chemical interaction profile in atherosclerosis [J]. J Mol Graph Model，2018，80：211-216.

[4]? Takai S，Jin D，Ikeda H，et al. Significance of angiotensin Ⅱ receptor blockers with high affinityto angiotensin Ⅱ type 1 receptors for vascular protection in rats [J]. Hypertens Res，2009，32（10）：853-860.

[5]? Schwocho L，Masonson H. Pharmacokinetics of CS-866，a new angiotensin Ⅱ receptor blocker，in healthy subjects [J]. J Clin Pharmacol，2001，41（5）：515-527.

[6]? 甘喜.奧美沙坦酯治療輕中度原發(fā)性高血壓的療效及安全性研究[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2015，21（15）：123-124.

[7]? 王秀菊.奧美沙坦酯治療中度原發(fā)性高血壓的效果研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病雜志：電子版，2016，4（32）：65-66.

[8]? Kakio Y，Uchida H，Umebayashi R，et al. Practical efficacy of olmesartan versus azilsartan in patients with hypertension：a multicenter randomized-controlled trial （MUSCAT-4 study） [J]. Blood Pressure Monit，2017，22（2）：59-67.

[9]? Gorain B，Choudhury H，Tekade R，et al. Comparative biodistribution and safety profiling of olmesartan medoxomil oil-in-water oral nanoemulsion [J]. Regul Toxicol Pharmacol，2016，82：20-31.

[10]? Yanagisawa H，Amemiya Y，Kanazaki T，et al. Nompeptide angiotensin Ⅱ receptor antagonists：synthesis，biological activities and structure-activity relationships of imidazlol-5-carboxylic acids bearing alkenyl，and hydroxyalkyl substituents at the 4-position and their related compound [J]. J Med Chem，1996，39（1）：323-338.

[11]? Razzetti，Gabriele. A process for the preparation of phenyltetrazole compounds：EP，1905770 [P]. 2008-02-04.

[12]? Hedvati L，Pilarsky G. Process for the preparation of olmesartan Medoxomil：US，7528258 [P]. 2012-05-05.

[13]? 石立平，傅志賢，尹曉龍，等.一種取代的四氮唑類化合物的制備方法：中國，102911129A [P]. 2013-02-06.

[14]? Hedvati L，Pilarsky G. Preparation of Olmesartan Medoxomil：WO，2006 029056 [P]. 2006-03-16.

[15]? Willam H，John R. Methods for triazole synthesis：US，20140171658 [P]. 2012-06-19.

[16]? Shigeo Y. Method for producing Olmesartan Medoxomil：US，8933241 [P]. 2015-01-13.

[17]? Philip K. Synthesis of Olmesartan Medoxomil [J]. Synfacts，2015，11（12）：1235.

[18]? 王鵬，曾蘇.奧美沙坦酯的工藝改進(jìn)[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2016，33（7）：889-891.

[19]? 馬其勝，李保琴，孫鵬.一種奧美沙坦酯關(guān)鍵中間體及奧美沙坦酯的制備方法：中國，105418593A [P]. 2015-11-25.

[20]? 樊珊珊，趙琳，張勇.奧美沙坦酯有關(guān)物質(zhì)的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2014，45（11）：1016-1018.

[21]? Iwona D，Anna O，Maria P，et al. Synthesis and Physicochemical Characterization of the Process-Related Impurities of Olmesartan Medoxomil Do 5-（Biphenyl-2-yl）-1-triphenylmethyltetrazole Intermediates in Sartan Syntheses Exist？ [J]. Molecules，2015，20（12）：21 346-21 363.

（收稿日期：2018-03-06? 本文編輯：王? ?蕾）