超聲引導射頻與微波消融治療甲狀腺微小乳頭狀癌的效果對比

沈吉 徐華軍 熊偉律

[摘要] 目的 探討超聲引導下射頻消融（RFA）治療甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）的效果，并分析其對患者應激反應的影響。 方法 選取2016年3月～2017年3月在浙江省湖州市中心醫院確診為PTMC患者97例，根據治療方式不同將所有研究對象分為射頻消融組（觀察組，n = 45）和微波消融組（對照組，n = 52）。分別于術后第1、3、6、12個月超聲隨訪，觀察兩組患者病灶體積大小變化，并比較兩組患者術后并發癥發生率及血清炎性因子[白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）以及C反應蛋白（CRP）]水平的變化。 結果 兩組患者術后并發癥總發生率比較，差異無統計學意義（P > 0.05），均未出現嚴重并發癥;術后隨訪期間未見原發灶局部復發或頸部淋巴結轉移，超聲提示兩組患者術后1個月消融灶體積較術前增大，之后消融灶體積逐漸縮小，術后6、12個月，其體積明顯縮小，與術前比較差異有統計意義（P < 0.05），各隨訪時間點兩組消融灶體積大小及病灶體積縮小率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;兩組患者術后24 h血清IL-6、TNF-α及CRP水平均較術前升高（P < 0.05）;術后72 h血清IL-6、TNF-α及CRP水平基本恢復，與術前比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組患者術后24 h和72 h血清IL-6、TNF-α及CRP水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 超聲引導下射頻消融是治療PTMC的一種有效、安全的方法。

[關鍵詞] 甲狀腺微小乳頭狀癌;射頻消融;微波消融;應激

[中圖分類號] R736.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）03（a）-0131-05

[Abstract] Objective To investigate the efficacy of ultrasound guided radiofrequency ablation （RFA） in the treatment of papillary thyroid microcarcinoma （PTMC） and to analyze the effect of RFA on the stress response of the patients. Methods From March 2016 to March 2017， 97 patients with PTMC were selected in Huzhou Central Hospital of Zhejiang Province. According to different treatment methods， all subjects were divided into RFA group （observation group， n = 45） and microwave ablation group （control group， n = 52）. Ultrasonic follow up was performed at 1， 3， 6 and 12 months after operation respectively， the lesion foci volume of patients was observed， and the incidence of postoperative complications， the levels of serum inflammatory factors [interleukin -6 （IL-6）， tumor necrosis factor -α （TNF-α） and C reactive protein （CRP）] were compared between the two groups. Results The total incidence complications after operation in the two groups was not statistically significant （P > 0.05）， and no serious complications occurred. No local recurrence or cervical lymph node metastases was found during the follow-up period， ultrasound showed that the volume of ablation in the two groups were increased at 1 month after operation， afterwards， the volume of the ablation range were gradually reduced. The volume decreased significantly at 6 and 12 months after operation， compared with before operation， the difference were statistically significant （P < 0.05）. There was no significant difference in the volume reduction rate and volume of ablation foci between the two groups at each follow-up time point （P > 0.05）. Serum IL-6， TNF-α and CRP levels of the two groups were higher 24 h after surgery than before （P < 0.05）. The levels of serum IL-6， TNF-α and CRP levels recovered basically 72 h after surgery， with no statistically significant difference compared with that before surgery （P > 0.05）. There was no significant difference in the levels of serum IL-6， TNF-α and CRP levels between the two groups 24 h and 72 h after surgery （P > 0.05）. Conclusion Ultrasound guided RFA is an effective and safe method for the treatment of PTMC.

[Key words] Papillary thyroid microcarcinoma; Radiofrequency ablation; Microwave ablation; Stress

甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）是較為常見的甲狀腺部惡性腫瘤，其病灶直徑≤1.0 cm，近年來高頻超聲的普及使得越來越多潛在的PTMC患者被發現，臨床發病率呈逐年上升趨勢[1-3]。雖然PTMC為惡性腫瘤，但是其病程發展緩慢，患者預后一般較好，治療方案主要取決于腫瘤病灶性質和是否轉移，目前臨床主張PTMC患者手術切除或隨訪觀察[4-5]。然而，常規外科手術切除術存在有創，以及術后需長期服用甲狀腺替代藥物等缺點，因此近年來發展的微創技術被越來越多的甲狀腺患者所接受。射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）是微創主要技術之一，近年來應用超聲引導下RFA治療甲狀腺結節引起學了者的廣泛關注[6-8]。然而，目前探討有關RFA治療PTMC的療效及其對患者術后應激影響的研究較為鮮少。因此，本研究將RFA應用于PTMC治療，通過觀察患者術后結節大小、并發癥發生情況及血清炎性因子表達水平建立評價體系，探討RFA治療PTMC的效果及對患者應激反應的影響，并將RFA與微波消融療法進行比較，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3月～2017年3月在浙江省湖州市中心醫院（以下簡稱“我院”）經頸部超聲檢查高度懷疑為PTMC，并經細針穿刺活檢證實病理組織類型為PTMC的患者97例。納入標準：①結節最大直徑≤1.0 cm，且經細針穿刺活檢明確診斷為甲狀腺乳頭狀癌;②單發結節;③術前聲帶檢查正常，無聲音嘶啞;④頸部無可疑轉移性淋巴結;⑤心理負擔較重，治療意愿強烈且拒絕手術治療者;⑥既往無放射性碘治療或甲狀腺手術史。排除標準：①頸部超聲發現可疑轉移性淋巴結;②不能耐受射頻或微波消融治療;③存在嚴重的凝血功能障礙。本研究經我院醫學倫理委員會審批，術前詳細告知患者及家屬消融方法及可能出現的并發癥，所有患者均簽署知情同意書。

本研究共納入97例患者，其中男40例，女57例，年齡25～63歲，平均（42.1±7.2）歲。根據患者意愿，將所有研究對象分為觀察組（n = 45）和對照組（n = 52）。觀察組患者行射頻消融治療，其中男16例，女29例;年齡27～63歲，平均（43.7±6.6）歲;腫瘤直徑3～9 mm，平均（6.12±1.23）mm。對照組行微波消融治療，其中男24例，女28例;年齡25～63歲，平均（40.5±7.8）歲;腫瘤直徑3～9 mm，平均（6.21±1.16）mm。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 儀器與方法

1.2.1 儀器? 超聲檢查使用Philips iU22型超聲診斷儀，配備高頻線陣探頭（頻率5～12 MHz）;射頻消融采用LDRF-120s型多極射頻消融儀（綿陽立德電子技術有限公司）、美國柯惠醫療Covidien冷循環射頻消融單電極針;KY-2000型微波消融治療儀（南京康友醫療科技有限公司，發射頻率設置為2450 MHz，輸出功率10～100 W）;SonoVue超聲造影劑（意大利，Bracco公司）。

1.2.2 超聲引導下消融? 患者取仰臥位，患者頸部墊高過伸，充分暴露頸部，1%利多卡因逐層浸潤局麻后常規消毒鋪巾，應用超聲對病灶位置進行定位，超聲引導下開始結節消融。為防止癌細胞經針道擴散，病灶消融結束時對針道行快速消融處理。術后冰敷頸部30 min，并經彩色多普勒血流顯像及超聲造影評價消融是否完全，若結節消融不全則再次補加消融。術后觀察1～2 h，確定患者生命體征平穩后安返病房。消融過程具體方法為：①觀察組，超聲引導下射頻消融：超聲引導射頻針穿入病灶結節并固定消融針尖于結節中央部位，啟動射頻儀，設置射頻儀起始輸出功率為3～5 W，如患者無明顯不適反應，緩慢增大功率（但不超過50 W），若患者消融過程中感明顯不適，可適當降低功率或暫停消融，每個結節多角度消融3～5針。結節消融時間1～5 min，消融過程中超聲實時觀察射頻針，可見隨著消融時間延長，病灶強回聲邊界逐漸擴大，當結節完全被強回聲覆蓋時即停止消融，一般消融范圍超過結節邊緣1～2 mm。②對照組，超聲引導微波消融治療：超聲定位病灶后，根據結節位置將利多卡因-鹽酸氟哌卡因混合溶液注入甲狀腺包膜周圍，形成“液體隔離帶”以避免消融時頸動脈及頸部神經熱損傷。超聲引導下將微波天線經皮穿刺輕柔送至結節內，功率設為30 W，消融時間40～160 s，對結節多點多面進行擴大消融，直至結節被強回聲完全覆蓋。

1.3 觀察指標

1.3.1 記錄術后并發癥? 術后隨訪兩組患者并發癥發生情況，并分別于術后1、3、6、12個月定期復查甲狀腺相關激素：采集患者晨起空腹靜脈血5 mL，采用電化學發光免疫法檢測游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺激素（FT4）和促甲狀腺激素（TSH）。

1.3.2 超聲定期復查結節大小? 分別于術后1、3、6、12個月應用常規超聲及超聲造影觀察消融灶內血供、消融結節體積大小及頸部有無可疑淋巴結轉移。結節體積計算公式為V=πabc/6，a、b、c分別為結節的3個經線;結節體積縮小率=[（治療前結節體積-隨訪時結節體積）/治療前結節體積]×100%。

1.3.3 測定創傷應激指標? 分別于術前、術后24 h及術后72 h抽取患者肘靜脈血5 mL，靜置后離心10 min（2000 r/min），之后取上清保存于-80℃冰箱待測。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清中創傷炎性因子水平，包括：白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）以及C反應蛋白（CRP）。ELISA試劑盒均購自英國Abcam公司，操作過程遵照說明書。

1.4 統計學方法

應用SPSS 23.0統計軟件對數據進行統計學分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，兩獨立樣本間比較采用t檢驗，不同隨訪時間點的消融結節體積大小采用單因素方差分析;兩組患者術后并發癥發生情況比較采用連續性校正χ2檢驗。P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組術后并發癥比較

兩組患者術后均未見喉返神經、大血管、食管損傷等所致的嚴重并發癥。對照組術后5例患者（9.61%）麻醉效用消失后頸部輕微疼痛，1例患者（1.92%）術后發聲困難，2周內自行恢復正常;消融組術后1例患者（2.22%）聲音嘶啞，1周后自行恢復，1例患者（2.22%）頸部穿刺部位輕度皮膚紅腫，經抗炎治療3 d后恢復正常，4例患者（8.89%）術后頸部輕微疼痛，可忍受。手術1個月后隨訪甲狀腺激素水平，兩組患者T3、T4和TSH水平均保持正常。兩組術后并發癥總發生率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。

2.2 兩組超聲隨訪結果比較

術后超聲造影檢查，兩組患者消融灶內未見造影劑灌注，術后消融區與周邊甲狀腺實質分界清楚。術后1個月，兩組患者消融灶體積較術前體積增大（P < 0.05），之后消融灶體積逐漸縮?。▓D1，封四），術后6、12個月體積縮小，與術前比較差異有統計意義（P < 0.05）;兩組患者各隨訪時間點消融灶體積大小比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表1。術后第1、3、6、12個月術后體積縮小率分別為（-74.07±7.89）%、（2.22±9.12）%、（57.77±16.74）%和（89.62±7.75）%，各個隨訪時間點病灶體積縮小率與對照組比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見圖2。觀察組及對照組隨訪期間均未見原發灶局部復發或頸部可疑淋巴結轉移。

2.3 兩組患者手術前后血清炎性因子水平比較

兩組患者術后24 h血清IL-6、TNF-α及CRP水平均較術前升高（P < 0.05）;術后72 h血清IL-6、TNF-α及CRP水平基本恢復，與術前比較差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組患者術后24 h和72 h血清IL-6、TNF-α及CRP水平組間比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

3 討論

RFA原理是利用射頻電極產生高頻交流電引起電場震蕩，促發組織內離子高速震蕩、摩擦，局部產生的大量熱量使組織內細胞凝固、變性和壞死，從而達到腫瘤治療的目的[9-10]。RFA作用病灶具有精準、侵襲性小、安全性高以及微創等優點，最早應用于動物肝臟組織，隨后逐漸被應用于骨骼、肝、腎等臟器疾病的治療[11-13]，近年來應用RFA治療甲狀腺疾病成為研究熱點[14]。目前臨床普遍肯定了RFA對甲狀腺良性結節的治療價值，然而對于RFA是否適合甲狀腺癌的治療尚存有爭議，有學者認為對于某些低危微小癌患者，RFA可能成為外科手術切除的替代療法[15-17]。PTMC是一種典型的低危微小癌，人群患病率較高[18]，為全面了解RFA對RTMC的治療效果，本研究在前人研究的基礎上進一步探討了RFA對患者應激的影響，并與微波消融療法進行比較。

目前，有多項研究RFA對甲狀腺微小癌的治療效果進行了探討，均證實RFA對于微小癌治療的有效性和安全性。田海英等[19]應用RFA治療18例（22枚）甲狀腺微小癌患者并進行隨訪，發現術后結節體積顯著縮小，隨訪期間有20枚結節基本消失，未發現患者可疑淋巴結轉移及其他嚴重并發癥。朱佳琳等[20]對11例PTMC患者行RFA治療，定期隨訪1年后發現3例病灶完全消失，整體體積減小率約為65.62%，患者均未出現局部復發及轉移征象。本研究于RFA術后1個月隨訪，發現病灶體積反而較術前增大，術后3個月時病灶體積較術前變化并不明顯。這可能是由于術中采取擴大消融術致消融后區域較原始病灶大，此外壞死細胞引起周圍組織炎性反應及局部組織水腫，導致超聲下消融灶體積較原始病灶體積大。隨后機體自身巨噬細胞吞噬系統發揮吞噬、清除壞死組織機制，隨著壞死組織被吸收，消融灶體積逐漸縮小甚至消失。研究隨訪至術后6、12個月時，觀察組病灶體積顯著低于術前病灶體積（P < 0.05）。研究發現RFA和微波消融療法對患者病灶體積減小改變的作用基本相同，差異無統計學意義（P > 0.05），且兩組患者術后隨訪期間均未發現嚴重的并發癥及可疑淋巴結轉移征象，結果與朱佳琳等[20-21]研究相一致。證實RFA和微波消融對治療PTMC安全、有效。當然，由于本研究僅隨訪至術后1年，RFA對PTMC的長期療效還有待進一步的長期追蹤隨訪。

機體受刺激后會自發產生應激反應，短暫、輕度的應激反應有助于機體自我防御和保護，以抵抗刺激的損傷作用;然而，應激反應過于強烈或持久可能使機體長期處于高壓狀態，導致機體出現全身炎癥反應綜合征并多器官損傷[22]。RFA消融過程中可刺激機體神經-內分泌及免疫系統，觸發應激反應，及時了解術后應激反應程度對患者預后評估和及時干預具有重要意義。TNF-α、IL-6及CRP等指標對反應機體氧化損傷較為敏感，一般在細胞生物膜受到氧自由基攻擊后水平升高[23]。IL-6主要由單核細胞和T細胞產生，是介導應激反應中最重要的炎癥介質之一，與組織損傷程度緊密相關。TNF-α主要由巨噬細胞產生，可介導組織損傷及細胞免疫，創傷后可引TNF-α合成及釋放增加，是反映機體損傷及應激程度的重要指標。CRP是一種急性反應蛋白，對組織損傷較為敏感，其水平與機體炎癥、損傷程度呈正比。本研究檢測了PTMC患者術前、術后血清中上述炎性因子水平，用以評估患者體內應激反應的強弱。研究發現術后24 h兩組患者TNF-α、IL-6及CRP水平均較術前增高（P < 0.05），說明RFA及微波消融術雖是微創手術，但仍會刺激機體產生炎性因子，促發炎性反應。術后72 h上述炎性因子水平下降，并且與術前比較，差異無統計學意義（P > 0.05），提示RFA及微波消融所導致的應激反應程度輕微，可較快恢復至術前狀態，安全性較高。

綜上所述，超聲引導下射頻消融是治療PTMC的有效方法，可明顯縮小PTMC病灶體積，術后機體雖產生一定程度的應激反應，但可較快恢復，安全性較高，且對患者造成的損傷較小，尤其對年齡較大等難以耐受外科手術切除治療的PTMC患者是較為理想的治療手段。

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（收稿日期：2018-07-30? 本文編輯：封? ?華）