質量風險管理在藥品共線生產中應用的研究進展

周玉柏，牛志彬

（1.北京工業大學，北京 100124；2. 北京科興生物制品有限公司，北京 100085）

0 引言

根據《藥品生產質量管理規范》（2010年修訂），其第四十六條第1款中指出，應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有評估報告。此外，文件第十三條規定，質量風險管理必須采用前瞻或回顧的方式對產品的生命周期流程進行把控，從審核到溝通，再到最后的控制環節，都應當建立一個流程；文件第十四條規定，質量風險評估需要評估者具備專業的科學知識和較強的風險控制能力，以此來確保產品質量合格；文件第十五條規定，實施質量風險管理時使用的一切措施和方法應當形成文件，文件的級別應與風險等級相對應。

理論上來說，各類品種共線生產，并不是對GMP的違背；只不過，這種生產模式雖可減少企業投資、優化企業管理，卻也會帶來巨大的質量風險。《藥品生產質量管理規范》（2010年修訂）自2011年執行以來，我國藥品生產企業也不斷探索質量風險管理的應用模式，并用于風險較高的共線生產的風險評估中。

1 質量風險管理概述

為指導質量風險識別，人用藥注冊技術要求國際協會于2005年發布了ICH-Q9（質量風險指導原則）；根據國際協會的定義來看，質量風險管理，指的是采用前瞻或回顧的方式對產品的生命周期流程進行把控，從質量風險的評估到控制，再到通報和回顧的具有系統化性質的整個流程[1]。《藥品生產質量管理規范》（2010年修訂）中對于質量風險管理的定義是，在整個產品生命周期采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通和審核的系統過程[2]。

根據約定俗成的觀念，可以把質量風險管理的流程分為幾步:第一步，識別風險；第二步，分析風險；第三步，評價風險；第四步，接受風險。這幾個步驟繪成圖可以表述如下圖（圖1）。

圖1 質量風險管理流程

在國內，各個制造企業對質量風險管理都有獨特認知，都以自己的方式對質量風險進行管控，只不過，可以真正整個質量風險管理及其管理體系的制造企業并不多[3]。能將其運用自如的企業更是鳳毛麟角。

2 質量風險管理常用的工具

質量風險管理方法包括一些正式的風險管理工具；比如，HACCP法，這一方法的英文名稱是Hazard Analysis Critical Control Point，中文翻譯為危害分析和關鍵控制點法；FMEA法，這一方法的英文名稱是“Failure Mode，Effect and Analysis，”中文譯為失效模式和影響分析法；而RRF法的英文名稱是“Risk Ranking and Filtering”，中文譯為風險排列和過濾法。

2.1 HACCP法介紹

HACCP法指的是一種利用合理手段對藥品生產的過程進行控制，以識別其來自生物、物理、化學等領域的危害的評估藥品質量風險的系統方法。對可能存在危害的工序進行分析，識別CCP（關鍵控制點）之后，以CCP為依托，建立與之相關的關鍵限制，對所有的偏離過程進行監控，一旦發生偏離，立即采取措施進行糾正，值得注意的是，糾正措施要形成文件；此外，還須監視最終結果。HACCP法在國際上也是通用的，憑借其科學性、靈活性、預防性、前瞻性等特征，這一方法對監控CCP的關鍵點及設置與CCP相關的關鍵限值有著巨大作用，它可以讓人更為直觀地了解風險；據此看來，這一管理工具確實可以實現對風險進行定性分析的同時也能進行定量分析。

2.2 FMEA法介紹

FMEA法主要是用來分析故障因果；其評估風險的對象是“失效”，基于流程圖或者因果關系圖，便可以對設計或生產中的故障或潛在故障進行分析，找出故障可能帶來的危害，利用與之對應的處理措施解決危害，以避免風險發生。

FMEA與HACCP一樣，也極具前瞻性，將其應用于生產過程中，可以分析出生產失效相對應的“風險分數”，基于此，風險等級便可確定，根據等級，對風險進行排序，以便進行定量分析。

2.3 RRF法介紹

RRF法可以用來排列風險因素并將之一一比較，利用定性定量分析法，對各類風險因素進行反復評價，得出因素權重。使用RRF法，可以分解每一個風險問題，將其中的風險因素全部列出，根據其屬性進行合并，賦予其風險分值，以此作為風險等級劃分的依據，基于風險分級，人們便可以進行政策性決策，也可以管理風險。風險排列不是利用RRF列表，就是利用“低/中/高或1-3”的矩陣圖或者，主要是方便全面進行定性定量分析。

3 三種工具在藥品共線生產評估的應用

3.1 HACCP法的應用

ICHQ 9中推薦人們使用HACCP法，據說這一方法的應用能夠確保產品的安全性及質量可靠性；相較于其它方法，這是一種具備主動預防性的方法；HACCP法結構化較為明顯，使用HACCP法，不僅可以對風險進行有效識別并評估，還可以對其進行預防和控制；在產品設計開發及投入生產并使用時，使用HACCP法也可以評估產品帶來的危害。

基于HACVP法，研究者劉智勇等人[4]使用風險管理工具分析了抗腫瘤類及激素類化學藥品與普通藥品共線生產的風險，并對風險因素進行等級劃分，研究后最終得出的結論是，藥物若要采用階段性生產模式進行共線生產，必須對所有風險因素進行綜合考察，經數據實證之后，制定措施來控制產品共線生產帶來的污染風險，將風險控制在可控范圍內，便可以進行生產。

HACCP法目前用于共線生產的評估在國內還并不多見，但是有些研究者已經將其應用于藥品生產過程中的質量風險分析中了。

于泳等[5]通過在氯雷他定片劑質量控制中引入HACCP風險管理工具，對其配料、制粒、總混、壓片、內外包裝等生產環節進行了危害分析，找出了關鍵控制點，建立了關鍵限值。作者認為HACCP法可以用來分析氯雷他定片劑生產帶來的質量風險，也可以用來分析濕顆粒法生產工藝帶來的風險，這一方法的簡便易行性，對于藥品生產企業更好地執行新版GMP，有效提高產品質量安全水平有很大的幫助。

經過實證分析與理論研究相結合之后，研究者陳芳[6]發現，中藥注射劑的質量風險管理也可以使用HACCP法，HACCP是一個高效的質量風險管理工具，在食品領域，HACCP帶來的管理效益和經濟效益是有目共睹的；將HACCP體系應用于中藥材生產及中藥注射劑臨床領域，對整個生產周期內的已知風險都具有可控性。

3.2 FMEA法的應用

2012年孫秋瑩等[7]對天津天士力之驕藥業有限公司注射用益氣復脈（凍干）、注射用丹參多酚酸、注射用鹽酸地爾硫卓的中藥西藥混合共線情況做了評估研究，并將質量風險管理的方法應用其中，使用了FMEA的方法，識別出了風險點，并對風險點進行了一系列風險降低措施，由此帶來的好處是，偏差報告量有明顯減少，公司防控共線生產風險的水平明顯提高。

這個方法也為藥品共線生產風險評估提供了一個完整的思路。

基于FMEA與共線生產風險管理的關系問題，研究者安廣峰等[8]（2015）對其風險管理工具的應用進行了深入研究，希望能為藥品共線生產風險管理盡一份綿薄之力；在其看來，FMEA作為一款風險管理工具，確實簡單易用，只需要產品數據或工藝數據，便可以實現評估目標，只不過，利用這一管理工具獲得的風險屬性賦值主觀性較強。

即使這樣，應用FMEA風險管理工具，也可以在風險發生之前便確保風險可控性，避免帶來損失；與其它風險分析工具相較而言，FMEA可以實現對質量風險的最終防控。

2016年張玲非等[9]對中藥產品共線生產的風險管理進行了探討，主要介紹了中藥共線生產風險評估的基本流程和重點評估內容。研究認為，應先識別中藥共線生產可能帶來的各種污染，再逐一分析生產中的潛在風險；之后，利用FMEA工具進行風險評價，評估所有存在關聯且已被確認的危害因素的危害性。

蘇杰等[10]通過質量風險管理工具失效模式與影響分析(FMEA)應用在南京某制藥有限公司固體制劑共線生產過程，這個公司靈芝孢子粉固體膠囊劑和消癌平固體膠囊制劑共用了部分設備；使用FMEA法對共線生產風險點進行了識別，并建立了風險控制措施。研究認為FMEA法有效地減小了固體制劑共線生產過程中的諸多風險。但是也存在一定的局限性，評估人員對生產流程的評估都具有主觀性，方法也不適用于所有生產環節的風險評估。

以上可以看出，FMEA作為分析產品共線的風險，雖存在一定局限性，但是仍不失為一個好的工具。

目前業界主要用于評估中藥，西藥等共線生產的情況，對生物制品的共線生產研究較少。

2014年張健[11]以質量風險評估工具作為評估質量風險和制定風險防控方案的基礎，以此來評估疫苗生產原液中的質量風險，基于此，建立了評估疫苗生產過程的質量風險的方案，得出了控制其質量風險的辦法。

張威[12]使用FMEA法對疫苗企業下游工藝共線生產進行了風險分析，確定了可在不同流程進行共線生產的疫苗共4種；隨著共線生產風險防控水平的提升，企業生產成本得以降低，共線生產的質量風險管理流程進一步完善。

3.3 RRF法的應用

RRF法用于藥品共線生產風險管理的研究較少。

2013年田英娜[13]對口服固體制劑生產過程采用RRF法進行風險評估。利用RRF法對風險進行了定性分析和定量分析，對口服固體制劑的生產風險內容及其控制措施進行簡單介紹，制定風險定期回顧機制；最后，完善風險評估表，形成與之對應的評估報告。相關研究表明，利用RRF法進行定性分析，可以將口服固體制劑的生產風險等級確定，根據等級制定相對應的防范措施，可以把風險控制在可控范圍內。

與HACCP法和FMEA法比較，RRF法在風險評估定量分析方面優勢不大。

4 共線生產風險評估工具推薦

經過對質量風險管理幾種工具的研究現狀比較可以看出，目前對藥品共線生產風險評估中較常使用的風險評估工具主要是FMEA法和HACCP法。

HACCP法側重于對危害分析和關鍵控制點的識別，可用于藥品生產全過程的質量風險識別和關鍵控制點建立。從較宏觀入手進行風險評估時，使用此方法較好，也有利于建立一整套質量風險關鍵控制點。

也有少數企業或研究者將HACCP法用于藥品共線風險評估，但是筆者認為其評估由于從單一危害展開，不免會遺漏一些共線生產時的具體風險，因此不推薦使用。

使用FMEA法進行共線生產風險評估具有較大優勢，具體如下:

第一是從模塊切入，對幾大失效模塊分別探究其失效模式，因此細節不會遺漏，而共線生產情況非常復雜，需要對很多細節進行關注；第二由于風險評估小組成員是來自各相關部門的專業人員，在風險識別時會更科學全面；第三是FMEA可以選擇定量評估，定量評估會對嚴重性，可能性，可檢測性分別賦值，乘積算得RPN值，這樣對風險等級的判定和風險可接受的判定更為直觀明確；第四是風險控制措施是針對所有的失效模式的風險點提出的，措施更加科學合理，可執行。這些措施對復雜的共線生產的質量管理是至關重要的。

5 小結

針對不同的風險評估情況選擇更加科學的風險評估工具才能使藥品質量風險得到更好的識別和控制。評估藥品共線生產的風險，制定與之對應的控制措施，是保證共線生產產品質量的重要手段。

本文對近幾年業內共線生產風險評估的研究進行了初步探討，并認為不論是中藥，化學藥品，還是生物制品，其共線生產必須進行風險評估。使用FMEA工具進行共線生產風險評估是較好的選擇，評估時對于風險識別會更加全面，制定的控制措施的會更具針對性和科學性。