臨床藥師參與1例多重耐藥鮑曼不動桿菌感染的病例分析

姜道利 葉曉芬 李元芹 呂冬梅

摘 要 1例70歲老年男性患者因慢性阻塞性肺疾病急性加重入院，住院后給予比阿培南0.6 g ivgtt q12h聯合左氧氟沙星0.5 g ivgtt qd抗感染等對癥治療效果欠佳。臨床藥師對患者進行了詳細的臨床資料采集后，結合患者臨床癥狀以及痰培養結果，考慮該鮑曼不動桿菌為致病菌。結合藥敏試驗，通過查閱相關治療指南和文獻資料，依據抗菌藥物藥動學/藥效學理論，建議臨床醫生將抗感染方案調整為替加環素100 mg ivgtt q12h（首劑200 mg）聯合頭孢哌酮舒巴坦（1∶1）2.0 g ivgtt q8h。抗感染方案調整治療11 d后，患者臨床癥狀明顯改善，病情平穩，予以出院。

關鍵詞 臨床藥師 鮑曼不動桿菌 替加環素

中圖分類號：R517.9； R969.3 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2019）09-0059-04

Analysis of a case of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infection participated by clinical pharmacists

JIANG Daoli1*， YE Xiaofen2， LI Yuanqin3， LYU Dongmei1**

（1. Department of Pharmacy， the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University， Jiangsu Xuzhou 221004， China； 2. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China； 3. Department of Respiratory Diseases， the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University， Jiangsu Xuzhou 221004， China）

ABSTRACT A 70 years old man was hospitalized due to acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and then was treated with biapenem 0.6 g ivgtt q12h combined with levofloxacin 0.5 g ivgtt qd， however， it was not well effective. Clinical pharmacists considered that Acinetobacter baumannii was a pathogenic bacterium after collecting detailed clinical data from the patient and combining with the clinical symptoms of the patient and the results of the sputum culture and then recommended that clinicians adjusted the anti-infective regimen to tigecycline 100 mg ivgtt q12h （first dose 200 mg） combined with cefoperazone sulbactam （1：1） 2.0 g ivgtt q8h based on drug susceptibility test， the review of relevant treatment guidelines and literature and pharmacokinetic/pharmacodynamic theory of antimicrobial drugs. After 11 days of anti-infective treatment， his clinical symptoms were significantly improved and conditions were stable， and finally he was discharged.

KEY WORDS clinical pharmacist； Acinetobacter baumannii； tigecycline

鮑曼不動桿菌是一種非發酵革蘭陰性桿菌，其擁有高度的天然固有耐藥性和強大的獲得耐藥性能力，多重耐藥、泛耐藥、全耐藥鮑曼不動桿菌呈世界流行，已經成為院內感染的重要條件致病菌之一[1]。根據2018年中國CHINET細菌耐藥性監測網上半年監測數據顯示，我國35家教學醫院分離到的鮑曼不動桿菌對頭孢哌酮舒巴坦、氨芐西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星、慶大霉素等臨床常用藥物的耐藥率均在50%以上，對頭孢吡肟、頭孢他啶、環丙沙星、亞胺培南、美羅培南的耐藥甚至已超過70%。對于鮑曼不動桿菌，尤其是多重耐藥鮑曼不動桿菌引起的感染，臨床上可供選擇的抗菌藥物極其有限，已經成為疾病治療的棘手問題[2]，往往需要聯合、超說明書非常規劑量用藥。本文就1例多重耐藥鮑曼不動桿菌感染患者抗感染方案進行分析，旨在為臨床合理用藥提供思路。

1 病例摘要

患者，男，70歲，身高172 cm，體重63 kg，身體質量指數（BMI ）21.3 kg/m2。因“反復咳嗽、咳痰、氣喘20余年，再發加重半月余”入院。患者20余年前無明顯誘因開始反復出現咳嗽、咳痰、氣喘，活動后癥狀加重，多于天氣轉涼及季節交替時發生。近幾年患者咳嗽、咳痰、氣喘發作次數增多，每年因癥狀加重在我院住院2～3次，診斷為“慢性阻塞性肺疾病急性加重、支氣管擴張”，給予抗感染等對癥治療后可緩解。半月余前，患者受涼后上述癥狀再次加重，咳黃膿痰，不易咳出，活動后氣喘明顯。無發熱，無頭痛、頭暈，無腹痛、腹瀉等不適。在家自服感冒咳嗽顆粒（1包，3次/d）、頭孢克肟分散片（100 mg，2次/d），癥狀未見改善。為求進一步診治，于2017年6月14日來我院門診就診，門診以“慢性阻塞性肺疾病急性加重”收入呼吸科。患者自發病以來，精神差，飲食、睡眠欠佳，大小便正常，體重未見明顯變化。患者既往高血壓病史15年，最高血壓180/110 mmHg，目前服用纈沙坦氨氯地平片（2片，1次/d），血壓控制可；胃潰瘍病史5年，偶有胃痛、反酸，曾間斷口服奧美拉唑，未正規系統治療。吸煙史：50年，50包年，已戒煙6個月。

查體：體溫（T） 37.4 ℃，心率（P） 85次/min，呼吸（R）20次/min，血壓（BP） 135/80 mmHg，神志清，精神差，桶狀胸，聽診雙肺呼吸音低，散在痰鳴音，雙下肺可聞及明顯濕性啰音。

輔助檢查：血常規：白細胞計數（WBC） 10.4×109/L，中性粒細胞百分比（NEU%） 79.4%；肝功能：總膽紅素（TB） 23.7 mmol/L、直接膽紅素（DB） 6.6 mmol/L、谷丙轉氨酶（ALT） 20 U/L、谷草轉氨酶（AST） 31 U/L、白蛋白（ALB） 37.5 g/L；腎功能：尿素氮（BUN） 7.23 mmol/L、肌酐（Scr） 94 mmol/L；血電解質：Na+ 139.8 mmol/L、K+ 3.85 mmol/L、Cl- 96.9 mmol/L；紅細胞沉降率（ESR） 41 mm/h；C-反應蛋白（CRP） 33 mg/L；降鈣素原（PCT） 0.1 ng/ml；N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）1 536 pg/ml；D-二聚體（D-dimer） 99 ng/ml；動脈血氣分析（鼻導管吸氧2 L/min）：酸堿度（pH） 7.37、氧分壓（PaO2） 64.6 mmHg、二氧化碳分壓（PaCO2） 27.6 mmHg、血氧飽和度（SaO2） 91.9%；胸部CT示：右肺上葉、中葉實變灶表現，兩肺支氣管擴張、肺氣腫。

入院診斷：慢性阻塞性肺疾病急性加重、支氣管擴張伴感染。

2 診療經過

入院后，給予“比阿培南0.6 g ivgtt q12h、左氧氟沙星0.5 g ivgtt qd、特布他林霧化液5 mg+布地奈德混懸液2 mg 射流霧化吸入 bid、甲潑尼龍40 mg ivgtt qd、氨溴索30 mg ivgtt bid、奧美拉唑20 mg po bid”治療。治療4 d后，患者氣喘稍減輕，咳嗽、咳痰未見改善，治療效果欠佳。期間查血常規：WBC 12.4×109/L，NEU% 84.9%；CRP 47 mg/L；ESR 29 mm/h；連續兩次痰培養結果回示：鮑曼不動桿菌（++++），藥敏結果示：對替加環素[最低抑制濃度（MIC）=2 mg/L]敏感（S）；對米諾環素、頭孢哌酮舒巴坦中度耐藥（I）；對頭孢曲松、慶大霉素、氨芐西林舒巴坦、復方新諾明、阿米卡星、妥布霉素、頭孢他啶、環丙沙星、亞胺培南、頭孢吡肟、左氧氟沙星耐藥（R）。藥師建議：停用比阿培南、左氧氟沙星，改用“頭孢哌酮舒巴坦（1∶1）2 g ivgtt q8h、替加環素100 mg ivgtt q12h（首劑200 mg）”抗感染，余治療方案不變。繼續治療4 d后，患者咳嗽、氣喘減輕，痰量較前減少，為黃白黏痰，聽診雙下肺散在濕啰音。血常規：WBC 9.8×109/L，NEU% 79.9%；肝功能：TB 14.7 mmol/L、DB 5.1 mmol/L、ALT 22 U/L、AST 39 U/L、ALB 37.5 g/L；腎功能：BUN 4.53 mmol/L、Scr 92 mmol/L；電解質：Na+ 144.2 mmol/L、K+ 3.40 mmol/L、Cl- 105.0 mmol/L；CRP 21 mg/L。醫囑將甲潑尼龍減量為20 mg ivgtt qd，余治療方案未變。入院第16天，患者偶有咳嗽，咳少量白痰，活動后氣喘明顯減輕。查體：精神良好，聽診未聞及痰鳴音，雙肺底可聞及少許濕性啰音。血常規：WBC 7.4×109/L，NEU% 71.7%；肝功能：TB 13.6 mmol/L、DB 4.3 mmol/L、ALT 49 U/L、AST 72 U/L、ALB 40.2 g/L；腎功能：BUN 6.77 mmol/L、Scr 87 mmol/L；胸部CT示：右肺上葉炎癥明顯吸收，右肺中葉實變灶范圍減小（與2017-06-14相比）；兩肺支氣管擴張、肺氣腫表現與前相仿。患者要求出院，醫生考慮患者病情平穩，予以辦理出院手續。

3 藥師分析與建議

對于本病例而言，正確區分鮑曼不動桿菌是定植菌還是致病菌，是針對性抗感染治療的前提。醫師對于該患者痰培養結果為鮑曼不動桿菌是否為感染菌向臨床藥師提出疑問，臨床藥師會診后根據《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》[3]，認為該患者培養出的鮑曼不動桿菌是致病菌而非定植菌，理由如下：①該患者年齡偏大，慢性阻塞性肺疾病病史長，且伴有支氣管擴張，近幾年急性加重次數增多，每年需住院2～3次，提示免疫力低下；②連續2次痰培養結果均為鮑曼不動桿菌（++++），且藥敏結果一致；③初始應用比阿培南聯合左氧氟沙星靜脈滴注抗感染效果欠佳，而藥敏結果提示對亞胺培南、左氧氟沙星均耐藥，與實際治療效果相符。

入院后給予比阿培南聯合左氧氟沙星抗感染治療4 d，患者病情未見明顯改善，血常規等炎癥指標進一步升高，提示感染未得到有效控制，參照痰培養及藥敏結果，需調整抗感染方案。在一項有關泛耐藥鮑曼不動桿菌引起的呼吸機相關性肺炎的臨床研究中，接受替加環素聯合頭孢哌酮舒巴坦治療患者的臨床有效率（85.7%）明顯高于替加環素單藥治療組（47.6%），并且兩組之間不良反應的發生率無顯著性差異[4]。一項薈萃分析（metaanalysis）顯示，替加環素單藥組治療醫院獲得性肺炎的死亡率明顯高于含替加環素的聯合治療組[5]。參照《廣泛耐藥革蘭陰性菌感染的實驗診斷、抗菌治療及醫院感染控制：中國專家共識》[6]，結合患者的藥敏結果，臨床藥師建議采用替加環素聯合頭孢哌酮舒巴坦抗感染方案。在一項治療醫院獲得性肺炎的多中心、隨機、雙盲的Ⅱ期臨床試驗中，高劑量組替加環素（首劑200 mg，維持劑量100 mg ivgtt q12h）對醫院獲得性肺炎的臨床治愈率明顯高于低劑量組替加環素（首劑150 mg，維持劑量75 mg ivgtt q12h）[7]。另有研究顯示，替加環素表現出優異的體外抗菌活性，然而在體內試驗中，標準化的替加環素給藥方案對于常見耐藥菌株，如鮑曼不動桿菌、腸桿菌屬和肺炎克雷伯菌并未獲得良好的抗菌效果，相反，可能會導致這些耐藥菌株對替加環素敏感性降低甚至出現耐藥率增加[8]。一項基于替加環素藥代動力學/藥效學（PK/PD）與優化臨床效果的研究顯示，對于低蛋白血癥、嚴重感染、多重耐藥或泛耐藥革蘭陰性菌感染的患者，建議替加環素的給藥方案的負荷劑量為200 mg，維持劑量為100 mg，1次/24 h[9]。另一項體外研究結果顯示，當鮑曼不動桿菌的MIC值為0.5～1.0 mg/L時，增加替加環素的劑量，其PK/PD指數靶值的累積響應百分率隨之增加，高劑量組（100 mg，1次/12 h）為89.86%，而低劑量組（50 mg，1次/12 h）為61.62%，而較高的累積響應百分率提示更好的臨床效果[10]。我國的《抗菌藥物藥代動力學/藥效學理論臨床應用專家共識》[11]指出，目前說明書推薦的替加環素劑量對于MIC>1 mg/L的鮑曼不動桿菌引起的感染，其PK/PD指數靶值較難達標，推薦首劑給藥200 mg，維持劑量100 mg ivgtt q12h。

舒巴坦是目前唯一一種對不動桿菌具有臨床抗菌活性的β-內酰胺酶抑制劑，其抗菌機制主要與細菌青霉素結合蛋白高度結合有關[12-13]。相關研究表明，替加環素聯合頭孢哌酮舒巴坦對多重耐藥鮑曼不動桿菌表現出良好的協同抗菌作用[14-15]。對于一般感染，舒巴坦的常用劑量為4.0 g/d，對于耐藥鮑曼不動桿菌劑量可增加至6.0 g/d，甚至8.0 g[16-17]。考慮到患者年齡偏大，且聯合大劑量替加環素，藥師建議給予頭孢哌酮舒巴坦（1∶1）2.0 g ivgtt q8h。

綜上所述，藥師通過查閱相關指南文獻，結合患者生理狀況、疾病臨床表現以及痰培養結果、藥敏試驗，考慮培養到的鮑曼不動桿菌為致病菌的可能性大，建議抗感染方案調整為“頭孢哌酮舒巴坦（1∶1）2.0 g ivgtt q8h、替加環素100 mg ivgtt q12h（首劑200 mg）”，臨床醫生采納藥師建議。抗感染方案調整治療11 d后，患者臨床癥狀明顯改善，病情平穩，予以出院。

4 隨訪與結果

兩周后電話隨訪患者家屬，患者目前病情平穩，偶有咳嗽，咳少量白痰，晨起時稍多，適當活動未見明顯氣喘，目前規律使用布地奈德福莫特羅粉吸入劑、噻托溴銨粉吸入劑。囑患者1月后復查肝腎功能、肺功能、胸部CT，以進一步評估患者疾病改善情況。

5 總結與體會

臨床實踐中，準確的病原學診斷對抗感染治療，尤其是嚴重感染或耐藥菌引起的感染非常重要。如果將致病菌誤診為定植菌，會增加患者感染擴散的風險，導致抗菌藥物選擇不恰當，療程不合理，甚至病情加重。就本病例而言，藥師通過充分查閱相關指南文獻，綜合考慮患者具體生理狀況、感染部位及治療情況，結合藥敏結果，判斷培養到的多重耐藥鮑曼不動桿菌為致病菌；并充分發揮藥師藥學專業特長，依據抗菌藥物PK/PD理論協助臨床醫生制定合理的給藥方案，為患者提供個體化的藥學服務。

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