伴海馬硬化的顳葉內側面癲癇圍發作期SPECT腦血流灌注特點研究

趙澤仙 黃崇慧 劉小利 莊麗英 樓躍 李雅國

伴海馬硬化的顳葉內側面癲癇（mesial temporal lobe epilepsy with hippocampus sclerosis,MTLE-HS）是藥物難治性癲癇中最常見的類型[1]。其最常見的發作類型是伴認知損害的局灶性癲癇發作（focal impaired awareness seizure，FIAS）[1-3]。這種發作可能是顳葉放電傳播激活其他腦區而引起的[4-5]。單光子發射計算機斷層成像（single-photon emission computed tomography，SPECT）通過在癲癇發作期/發作間期或發作結束后注射放射性示蹤劑，示蹤劑可短時間內被大腦迅速攝取而不再重新分布，從而反映注射時間點的腦血流灌注特點[6-7]。既往研究表明放射性示蹤劑靜脈注射時間不同，所獲得的腦血流灌注圖像也不同[8-10]。Newton等[11]研究表明，顳葉癲癇患者SPECT所示顳葉腦血流灌注存在“發作后期轉變”：在發作開始2min內，整個致癇灶側的顳葉表現為高灌注；在發作開始2～15min內，外側顳葉表現為低灌注，而內側顳葉如海馬等部位仍表現高灌注；在發作結束后10～38min全腦灌注恢復至發作前水平。但這項研究的結果是基于對感興趣區（region of interest，ROI）的手工計算，且病例數較少，隨訪時間較短。近年來部分研究使用統計參數成像（statistical parametric mapping，SPM）的方法再次探索了腦血流灌注隨時間變化的特點[12-13]，但該類研究僅針對發作期SPECT，沒有涉及發作后期SPECT的研究。因此本研究進一步使用SPM方法，探索圍發作期腦血流灌注與癲癇發作傳播的關系。

1 對象和方法

1.1 對象 收集1995至2005年在悉尼大學附屬Westmead醫院神經內科癲癇中心住院接受前顳葉切除手術，且術后病理檢查證實為MTLE-HS的患者30例，男 18 例，女 12 例；年齡 14～56（32±18）歲。完善 SPECT及其他可以幫助定位定側的評估手段如3.0T高分辨MRI、腦葡萄糖代謝顯像、神經心理學測試、Wada實驗、顱內電極等。隨訪3～10年；納入患者中大多數患者術后療效較好[手術預后良好定義為術后隨訪2年以上，術后癲癇完全無發作或僅有先兆發作即EngelⅠ級，本研究中為癲癇完全無發作；癲癇發作極少（≤3次/年）定義為EngelⅡ級；癲癇發作＞3次/年，但發作減少≥75%定義為EngelⅢ級，EngelⅡ級和EngelⅢ級均定義手術療效欠佳]，其中 EngelⅠ級 20 例，EngelⅡ級 8 例，EngelⅢ級2例。排除標準：（1）僅有全面強直陣攣發作者；（2）MRI提示存在明顯的顳葉以外的非致癇病灶如額葉病灶者；（3）視頻腦電圖（VEEG）監測期間FIAS后繼發全面強直陣攣發作者；（4）曾做過顱內手術者；（5）隨訪時間少于3年者；（6）發作起始時間不能確定者。

1.2 數據采集 完善VEEG監測，VEEG監測期間至少記錄到3次FIAS，并篩選出一次符合定義的FIAS的癲癇發作。監測發作期間予以預先留置放射性核素注射針管，準備好放射學示蹤劑六甲基丙二基胺肟（HMPAO）（批號：99944-78-2，規格：383g/mol，美國化學工業公司），當患者FIAS發作時，核醫學技師即刻將HMPAO以最快的速度（通常在10s內）推入靜脈內，待患者發作結束，恢復平靜時，一般在發作結束后90min內完善發作期SPECT掃描；并在間隔上一次發作至少24h無發作后完善發作間期SPECT掃描。2位癲癇中心醫師在不知道SPECT影像結果情況下，回顧性分析了所有患者VEEG監測到的癲癇發作，癲癇發作起始定義為臨床發作或腦電圖最早發生演變的時間；癲癇發作結束定義為腦電圖停止演變的時間；注射時間定義為從示蹤劑完全被注射完畢與癲癇發作起始時間之間的一段時間[14-15]。FIAS由觀察者觀察視頻及發作期患者是否能對答和發作后期是否能回憶發作事件等綜合判斷；發作癥狀學和腦電圖改變的定位定側由2位癲癇中心和腦電圖室醫師共同判斷。

1.3 圖像處理 SPECT掃描時囑患者閉上雙眼，保持安靜，避免頭動，發射的光子被飛利浦SPECT儀器采集器（荷蘭貝斯特公司）收集，進行橫斷面成像，成像后傳導給個人電腦系統，保存成分析格式進行分析[16]。將采集的SPECT數據按注射時間分為發作期注射組和發作后期注射組，發作期注射組注射時間為（61.11±30.30）s，發作后期注射組注射時間為（107.15±60.49）s。隨后對發作期和發作后期注射所采集圖像在MATLAB2010 a平臺上進行 SPM 處理（http∶/www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/該網站可以下載SPM軟件）[17]。分析之前，先將所有左側病灶圖像翻轉到右側以使數據一致并擴大數據容量；將所有圖像進行校正，空間標準化，16mm×16mm×16mm高斯平滑，用SPM軟件分析發作期或發作后期的圖像減去發作間期的圖像（ictal-interictal SPECT analyzed by SPM，ISAS），并與正常對照對比[17]，最終得到SPM-T統計圖。基于自動解剖標記圖集[18]模板畫出SPM-T統計圖上具有統計學意義的高灌注和低灌注ROI，其中要求感興趣簇水平閾值為≥125個體素，相當于容積為1cm3[19-20]；單個體素水平閾值為0.001，相當于T值為2.75。

1.4 統計學處理 根據ISAS成組分析的SPM-T結果，基于自動解剖標記圖集模板畫出SPM-T統計圖上具有統計學意義的高灌注和低灌注ROI，采用模擬信號計算工具分別計算發作期注射組和發作后期注射組ROI腦血流信號改變，采用Graphpad分析ROI腦血流信號改變與注射時間的相關性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 圍發作期腦血流灌注特點 發作期注射組致癇灶同側顳葉內側、基底核區表現為高灌注改變，而前額葉、前后扣帶回、頂葉等區域則表現為低灌注改變，見圖1（插頁）。發作后期注射組致癇灶同側顳葉內側未及明顯高灌注，表現為低灌注改變；前額葉、前扣帶回、頂葉等區域呈明顯低灌注改變，但低灌注范圍較發作期縮小，見圖 2（插頁）。

2.2 腦血流灌注改變與注射時間的相關性分析 從發作期和發作后期注射組SPM-T統計圖中畫出明顯高灌注和低灌注ROI，并計算出該ROI腦血流信號改變值，發現該信號改變值隨注射時間不同而演變。發作期注射組顳葉內側和基底核區高灌注ROI腦血流信號改變與注射時間呈正相關（r=0.66，P＜0.05），見圖 3a。發作后期注射組前扣帶回、前額葉等區域低灌注信號值滿足T值≥2.75，其中前扣帶回低灌注ROI腦血流信號改變與注射時間呈負相關（r=-0.66，P＜0.05），見圖3b，但前額葉低灌注ROI腦血流信號改變與注射時間無相關性（r=0.55，P＞0.05），見圖 3c；發作后期病灶同側顳葉低灌注ROI腦血流信號改變與注射時間呈負相關（r=-0.58，P＜0.05），見圖 3d。

圖3 腦血流灌注改變與注射時間的相關性分析（a：發作期同側顳葉內側和基底核區；b：發作后期前扣帶回；c：發作期前額葉；d：發作后期同側顳葉）

3 討論

當前研究發現，MTLE-HS在FIAS發作期和發作后期表現為明顯不同的灌注改變，發作期致癇灶區及致癇灶同側皮質下結構表現為明顯高灌注改變；而致癇灶以外的額頂葉聯合皮層及扣帶回等區域主要表現為低灌注改變；額頂葉聯合皮層及扣帶回為主的顳葉外低灌注也可見于發作后期，但范圍縮小。這些高灌注和低灌注改變和注射時間呈明顯相關性，表明MTLE-HS患者FIAS圍發作期腦血流灌注特點與癲癇發作傳播有關。

發作期SPECT是一種可以動態追蹤癇樣放電傳播的功能影像學手段，部分SPECT研究發現這一腦血流灌注改變可能與臨床癥狀學相關[21-23]；既往許多SPECT研究主要關注致癇灶區的高灌注及其定位意義，致癇灶高灌注改變可幫助定位致癇灶，進而指導下一步手術切除病灶[20，24-25]，也有研究證實SPECT腦血流灌注改變定位的準確性也同手術療效高度相關[26]。近年來，多個SPECT研究發現MTLE-HS的腦血流灌注可表現為全腦分布，存在于雙側顳葉、皮質下結構、大腦皮層及小腦[12，19-20]。

本研究通過將研究對象分為發作期注射組和發作后期注射組兩組，全面動態地觀察圍發作期MTLE-HS腦血流灌注特點，結果發現發作期腦血流高灌注主要位于顳葉內側，這與手術證實的顳葉致癇灶分布區是一致的。同時也觀察到該高灌注區尚可延伸到基底核區，與Dupont等[12]報道的結果一致 ，提示發作期腦血流灌注隨癲癇活動不斷演變。同時發作期和發作后期尚可觀察到部分腦區表現為低灌注表現，主要分布在額葉和扣帶回區域。Schwartz等[27]研究表明，這些低灌注的腦區可能是通過周圍性抑制效應以避免或減少癇樣放電傳播到病灶外的腦區，這與臨床上FIAS時腦血流灌注僅局限于顳葉等腦區，而很少泛化到顳葉外腦區相互映襯。相關性分析發現，發作期同側顳葉內側和基底核區高灌注ROI信號改變值與注射時間呈正相關，而發作后期注射組中，同側顳葉、前扣帶回等區域低灌注腦血流信號改變與注射時間均呈負相關，動態揭示了腦血流灌注隨時間演變的特點。這與Newton等[11]和Ducan等[24]的研究有相似之處。在他們的研究中，顳葉癲癇患者SPECT所示顳葉的腦血流灌注在發作開始2min內，整個致癇灶側的顳葉表現為高灌注，這一點與本研究相似；但他們還發現，發作開始2～15min期間，外側顳葉表現為低灌注，而內側顳葉如海馬等部位仍表現高灌注，這一點在本研究中未得到證實。此外，他們還發現發作開始10～38min全腦灌注恢復至發作前水平，由于本研究沒有采集到發作結束后10～38min后的腦血流灌注圖像，無法驗證這一觀點。本研究中發作后期注射者沒有觀察到和Newton等[11]、Ducan等[24]發作后期研究結果完全一致的腦血流灌注改變特點，可能與研究方法、研究數據及注射時間的不同有關。

綜上所述，本研究基于SPM方法和相關分析方法，闡述了MTLE-HS患者FIAS圍發作期腦血流灌注特點隨時間演變的特點；進一步驗證了發作期SPECT高灌注的定位定側意義，同時也很好地追蹤了腦血流灌注的時間轉變特點，揭示了腦血流灌注演變與癲癇傳播的關系。