高齡急性腦梗死靜脈溶栓治療的有效性和安全性分析

楊雯 程興 胡傳琛 陸海鵬 應鳴翹 潘小玲 王建偉 邵慧軍 鄭水紅傅亞明 張美霞 陳紅芳

急性腦梗死最有效的藥物治療是超早期給予重組組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）靜脈溶栓治療[1]。年齡是急性腦梗死不可改變的危險因素，約30%的急性腦卒中患者超過80歲[2]，55歲以后每過10年腦卒中的危險性增加1倍[3]，而目前有關高齡患者靜脈溶栓治療的大樣本隨機對照研究較少。臨床工作中，對高齡患者采取靜脈溶栓治療的顧慮在于預后不良，且出血轉化和病死率增加[4]。本研究旨在進一步分析靜脈溶栓治療對高齡腦梗死患者的療效及高齡對急性腦梗死患者靜脈溶栓治療預后的影響，從而探討高齡急性腦梗死患者靜脈溶栓治療的有效性和安全性。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2014年1月至2018年1月在本院診治的發病4.5h內接受rt-PA靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者337例，男199例，女138例。根據年齡是否≥80歲，分為高齡溶栓組75例和非高齡溶栓組262例。納入標準[5]：（1）存在急性腦梗死導致的神經功能缺損癥狀；（2）發病 4.5h 內；（3）年齡≥18 歲；（4）患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：（1）近3個月有重大的腦外傷或卒中史；（2）既往有顱內出血；（3）有顱內腫瘤、動靜脈畸形、動脈瘤史；（4）近1周內不易壓迫止血部位動脈穿刺，近期有顱內或椎管內手術；（5）血壓：收縮壓≥180mmHg或舒張壓≥100mmHg；（6）PLT＜100×109/L；（7）48h 內接受過肝素治療，口服抗凝劑者國際標準化比值＞1.7或PT＞15s，使用凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑；（8）血糖＜2.7mmol/L；（9）活動性內出血；（10）CT 示多腦葉梗死。同時，收集2017年本院診治的≥80歲急性腦梗死非溶栓患者211例作為高齡非溶栓組。

1.2 治療方法發病4.5h內且符合納入、排除標準的急性腦梗死患者予rt-PA靜脈溶栓治療，劑量為0.9mg，其中10%在1min內緩慢靜脈推注，剩余90%在1h內靜脈滴注。溶栓過程中監測血壓、美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分及意識情況。高齡非溶栓組予抗血小板聚集治療。

1.3 觀測指標

1.3.1 基線資料 包括性別、年齡、既往史、病前服藥史、基線NIHSS評分、溶栓前血壓、血液學檢測結果等。1.3.2 療效評定 （1）癥狀性腦出血：經CT證實的顱內出血，并與患者臨床表現惡化有時間相關性，NIHSS評分升高≥4分（依據ECASSⅢ研究標準[6]）。（2）溶栓后90d改良Rankin評分（mRS）0～1分為預后良好。

1.3.3 組間比較 將高齡溶栓組分別與高齡非溶栓組、非高齡溶栓組比較，分析各組基線資料、溶栓后出血轉化及90d良好預后。根據NIHSS評分，將高齡腦梗死患者分為NIHSS評分≥10分組和＜10分組，分別比較各組中高齡溶栓組與高齡非溶栓組出血轉化和90d良好預后。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件。符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。采用多因素logistic回歸分析高齡對急性腦梗死患者靜脈溶栓治療預后的影響。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 高齡溶栓組和高齡非溶栓組患者基線資料、出血轉化及臨床預后的比較

2.1.1 單因素分析 高齡溶栓組患者心房顫動發生率、基線NIHSS評分、NIHSS評分≥10分比例、前循環梗死發生率、LDL均高于高齡非溶栓組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。兩組患者90d良好預后、病死率比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），但高齡溶栓組癥狀性腦出血發生率高于高齡非溶栓組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 2。

表1 高齡溶栓組和高齡非溶栓組基線資料比較

2.1.2 靜脈溶栓對高齡急性腦梗死患者預后的影響因素分析 以90d mRS評分（mRS 0～1分為1，2～6分為0）為因變量，以靜脈溶栓、心房顫動、NIHSS≥10分、前循環梗死、LDL為自變量進行回歸分析，結果顯示基線NIHSS≥10分是90d良好預后的影響因素（OR=0.063，95%CI：0.022～0.185，P＜0.01）。分別以是否發生出血轉化（是=1，否=0）、90d是否死亡（是=1，否=0）為因變量，以靜脈溶栓、心房顫動、基線NIHSS評分、前循環梗死、LDL作為自變量進行回歸分析，結果顯示基線NIHSS評分是高齡患者出血轉化（OR=1.103，95%CI：1.041～1.169，P＜0.01）和 90d 死亡（OR=1.296，95%CI：1.192～1.409，P＜0.01）的影響因素。

表2 高齡溶栓組和高齡非溶栓組溶栓后出血轉化和90d預后情況比較[例（%）]

2.2 不同NIHSS評分水平的高齡溶栓組和高齡非溶栓組患者基線資料和預后比較 根據NIHSS評分進行分組，NIHSS評分≥10分組中，高齡溶栓組患者90d良好預后優于高齡非溶栓組，差異有統計學意義（P＜0.01）。NIHSS評分＜10分組中，高齡溶栓組與高齡非溶栓組患者90d良好預后比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 不同NIHSS評分水平的高齡溶栓組和高齡非溶栓組基線資料和預后比較

2.3 高齡溶栓組和非高齡溶栓組患者基線資料、出血轉化及臨床預后的比較

2.3.1 單因素分析 高齡溶栓組患者年齡、高血壓發生率、心房顫動發生率、既往腦卒中或短暫性腦缺血發作史、病前服用抗血小板聚集藥物史、基線NIHSS評分、NIHSS評分≥10分比例、前循環梗死發生率、血同型半胱氨酸均高于非高齡溶栓組，而男性比例、吸煙比例、舒張壓均低于非高齡溶栓組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表4。高齡溶栓組患者90d良好預后劣于非高齡溶栓組，且病死率和肺部感染率均高于非高齡溶栓組，差異均有統計學意義（均P＜0.01）；但兩組癥狀性腦出血發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

2.3.2 高齡對急性腦梗死患者靜脈溶栓治療預后的影響因素分析 以溶栓后90d mRS評分（mRS 0～1分為1，2～6分為0）為因變量，以年齡≥80歲、基線NIHSS評分、心房顫動、病前服用抗血小板聚集藥物史、舒張壓為自變量進行回歸分析，結果顯示基線NIHSS評分（OR=0.821，95%CI：0.775～0.870，P＜0.01）、舒張壓（OR=0.978，95%CI：0.961～0.995，P＜0.05）可以降低靜脈溶栓90d良好預后，高齡并非靜脈溶栓90d良好預后的影響因素（OR=0.562，95%CI：0.301～1.047，P＞0.05）。以溶栓后是否發生出血轉化（是=1，否=0）為因變量，以基線NIHSS評分、年齡≥80歲、心房顫動、病前服用抗血小板聚集藥物史為自變量進行回歸分析，結果顯示基線 NIHSS 評分（OR=1.072，95%CI：1.018～1.130，P＜0.05）是靜脈溶栓后出血轉化的影響因素；以溶栓后90d是否死亡（是=1，否=0）為因變量，以基線NIHSS評分、年齡≥80歲、心房顫動、出血轉化、肺部感染為自變量進行回歸分析，結果顯示基線NIHSS評分（OR=1.310，95%CI：1.169～1.469，P＜0.01）是促進靜脈溶栓后 90d死亡的影響因素。

表4 高齡溶栓組和非高齡溶栓組基線資料比較

表5 高齡溶栓組和非高齡溶栓組溶栓后出血轉化和90d預后情況比較[例（%）]

3 討論

目前腦卒中是我國最主要的致死、致殘性疾病之一，急性腦梗死約占80%。隨著人口老齡化進展，高齡腦梗死比例逐年上升。研究表明，超半數的腦梗死患者年齡在70歲以上，約25%的患者年齡甚至超過85歲[7-8]。靜脈溶栓是目前唯一公認有效的急性腦梗死的特殊治療藥物，臨床上對于高齡急性腦梗死患者靜脈溶栓治療仍有顧慮。本研究通過高齡患者溶栓與非溶栓、溶栓患者高齡與非高齡的比較，探討高齡急性腦梗死患者靜脈溶栓治療的有效性和安全性。

高齡腦梗死中靜脈溶栓多為單中心研究或聯合報道。Mishra等[9]通過比較SITS-ISTR和VISTA研究的溶栓和非溶栓患者，分析不同年齡層次（＞80歲、≤80歲）患者的預后，結果表明各年齡層溶栓組90d良好預后均優于非溶栓組。而Sagnier等[10]的研究表明，90歲以上急性腦梗死患者靜脈溶栓并未提高預后。本研究高齡溶栓組和高齡非溶栓組患者90d良好預后比較差異無統計學意義，多因素logistic回歸分析提示NIHSS評分≥10分是腦梗死靜脈溶栓90d良好預后的獨立危險因素。因此，根據NIHSS評分進行分組比較，結果顯示，NIHSS評分≥10分組中，高齡溶栓組患者90d良好預后優于高齡非溶栓組。值得注意的是，嚴重程度相近的高齡腦梗死患者接受溶栓與非溶栓治療，癥狀性腦出血發生率比較差異無統計學意義。

Pundik等[11]共收集488例溶栓患者，其中年齡≥80歲者以女性居多，高血壓比例高于＜80歲者，抽煙比例低于＜80歲者。其研究結果提示高齡溶栓組血管再通率與非高齡溶栓組相仿，且不增加癥狀性腦出血的發生率。一項天津地區的回顧性研究，通過比較高齡溶栓組與非高齡溶栓組患者的療效，結果表明兩組90d良好預后比較差異無統計學意義[12]。日本的一項回顧性多中心研究將靜脈溶栓患者分為≥75歲組和＜75歲組，≥75歲組基線NIHSS評分高于＜75歲組，結果表明高齡與不良預后相關，且增加病死率[13]。本研究通過比較高齡溶栓組與非高齡溶栓組患者的基線資料，結果表明高齡溶栓組患者心房顫動發生率高于非高齡溶栓組，且以女性居多，合并多種基礎疾病，病前服用抗血小板聚集藥物的比例更高，NIHSS評分往往較高。而非高齡溶栓組基線特征為吸煙比例、舒張壓水平高。90d良好預后方面，非高齡溶栓組明顯優于高齡溶栓組，且病死率和肺部感染率低，這與日本的研究結果一致。多因素logistic回歸分析證實了基線NIHSS評分越高，腦梗死靜脈溶栓的90d良好預后越差，而高齡并非90d良好預后的影響因素。Sarikaya等[14]共分析了20項臨床研究，結果表明高齡溶栓患者不良預后和病死率均高于非高齡溶栓患者，但癥狀性腦出血發生率并沒有升高，這與本研究結果一致。多因素logistic回歸分析表明高齡并非腦梗死靜脈溶栓顱內出血轉化和死亡的影響因素。分析原因為，年齡雖然為腦梗死預后的獨立危險因素，但高齡患者常有腦卒中、認知功能下降、多器官功能損害、多種藥物服用史，存在心房顫動比例高、神經功能缺損重、并發癥多、恢復較慢的特點，這些均影響高齡腦卒中患者的預后[15-16]，而非高齡本身。

綜上所述，神經功能缺損較重的高齡急性腦梗死患者可能從靜脈溶栓中獲益，且并不一定會增加癥狀性腦出血的發生。高齡本身對急性腦梗死靜脈溶栓預后無明顯影響。