不同劑量下2組藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)犬鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果的影響

熊晨昱,成安慰,劉 玥,周 意,張 迪,,湯小朋,

(1.中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院,北京 海淀 100193；2.中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)院,北京 海淀 100193；3.北京市朝陽區(qū)芭比堂動(dòng)物醫(yī)院,北京 朝陽 100102)

右美托咪啶為α2腎上腺能激動(dòng)劑,布托啡諾為阿片類藥物,κ-激動(dòng)劑/μ-拮抗劑,咪達(dá)唑侖為苯二氮卓類藥物,3種藥物聯(lián)合應(yīng)用可以提供短效、中度至深度鎮(zhèn)靜效果及輕度至中度鎮(zhèn)痛效果[1]。目前,咪達(dá)唑侖在獸醫(yī)臨床使用度不高[2]。本試驗(yàn)評(píng)價(jià)了不同劑量配比下咪達(dá)唑侖、右美托咪啶、布托啡諾聯(lián)合用藥對(duì)于犬臨床檢查的有效性及安全性。

1 材料與方法

1.1 試驗(yàn)動(dòng)物 ASA I-II級(jí)試驗(yàn)犬6只,雌雄各半,體重6.73±1.24 kg,年齡均小于6歲,臨床檢查健康。同一條件下飼養(yǎng)1周后進(jìn)行試驗(yàn),每只犬試驗(yàn)后間隔7 d后進(jìn)行下一輪試驗(yàn)。

1.2 試驗(yàn)器材 Patient Animal監(jiān)護(hù)儀(Votem,Korea,Zip.200-944),Wagner壓力計(jì),多普勒壓力計(jì)(ALOHA,OREGON U.S.A)。

1.3 試驗(yàn)藥品 多咪靜鹽酸右美托咪啶注射液：碩騰動(dòng)物保健公司,批號(hào)：138445-1；布托啡諾；咪達(dá)唑侖：宜昌人福藥業(yè)有限公司,批號(hào)：1150601。

1.4 試驗(yàn)分組及方法 試驗(yàn)犬在用藥前禁食禁水6 h,稱重,埋植留置針于頭靜脈,待動(dòng)物體征平穩(wěn)后記錄各項(xiàng)指標(biāo),作為基礎(chǔ)值(T0)。15 min后靜脈注射右美托咪啶(DEX)、布托啡諾(BUTO)、咪達(dá)唑侖(MID)混合液。靜脈注射A組：BUTO 0.2 mg/體重,MID 0.2 mg/kg體重,DEX 2.5 mcg/kg體重；靜脈注射B組：BUTO 0.4 mg/kg體重,MID 0.4mg/kg體重,DEX 2.5mcg/kg體重。監(jiān)測注射藥物后5 min,10 min,15 min,20 min,25 min,40 min,55 min,70 min,85 min的各項(xiàng)指標(biāo),直至動(dòng)物蘇醒至可自由走動(dòng),并記錄持續(xù)時(shí)間。

1.5 監(jiān)測指標(biāo) 動(dòng)物右側(cè)臥,分別測量心率(HR)、呼吸頻率(RR)、心電圖(ECG)、呼氣末二氧化碳(EtCO2)、血壓(BP)、腳趾可承受最大壓力(AP)。 其中 SpO2、ECG、HR、EtCO2、BP 利用 Patient Animal監(jiān)護(hù)儀(Votem,Korea,Zip.200-944)進(jìn)行監(jiān)測。觀察胸腹壁起伏監(jiān)測RR[3]。利用Wagner壓力計(jì)按壓左后肢記錄AP值。記錄OAA/S鎮(zhèn)靜評(píng)分[4]、墨爾本評(píng)分[5],觀察動(dòng)物有無其他不良反應(yīng)。

2 數(shù)據(jù)處理

應(yīng)用SPSS 17.0數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析軟件,對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行一維方差分析,相關(guān)性分析采取多變量間兩兩直線相關(guān)回歸分析,試驗(yàn)結(jié)果以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,P＜0.05為差異顯著,P＜0.01為差異極顯著[3-6]。

3 試驗(yàn)結(jié)果

3.1 基本體征監(jiān)測結(jié)果

3.1.1 心血管指標(biāo) 給藥前后,血壓在組內(nèi)及組間比較未見顯著變化(P＞0.05)。注射10 min內(nèi)2組試驗(yàn)犬出現(xiàn)心率顯著下降(P＜0.05)的情況,組間差異極顯著(P＜0.01),其后A、B 2組均出現(xiàn)竇性心動(dòng)過緩(HR＜80 bpm),ECG顯示2組均出現(xiàn)心律不齊。A組在60-80 bpm,B組在60-70 bpm之間波動(dòng),持續(xù)70 min,之后均降至55 bpm后逐漸回升。SpO2在給藥前后組內(nèi)未見顯著性變化(P＞0.05),均在95%以上,見表1。

3.1.2 呼吸系統(tǒng)指標(biāo) 試驗(yàn)犬在給藥前出現(xiàn)緊張情緒,呼吸頻率增加,在給藥后有顯著下降(P＜0.05)后平穩(wěn)的趨勢,組間差異無顯著性變化(P＞0.05)。給藥后10 min,A、B 2組試驗(yàn)犬呼吸頻率分別降至 19.33±9.29 bpm,19.83±6.27 bpm,分別持續(xù) 45 min、70 min；EtCO2在給藥前后組內(nèi)未見顯著性變化(P＞0.05),均在35～55 mmHg之間,見表1。

表1 基本體征監(jiān)測

3.1.3 可承受壓力 A、B 2組給藥后組內(nèi)比較有顯著性差異(P＜0.05),組間差異極顯著(P＜0.01),B組可承受壓力明顯高于A組。A、B 2組可承受壓力分別在給藥后15 min、10 min時(shí)達(dá)到最大,A組為13.98±2.84 kg,B組15.63±1.83 kg。之后2組可承受壓力值均呈線性下降趨勢,且B組下降趨勢較A組大,見圖1。

圖1 可承受壓力(AP,單位：kg)監(jiān)測

3.2 鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果監(jiān)測結(jié)果 試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,組內(nèi)比較給藥前后鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛評(píng)分下降效果極顯著(P＜0.01),見圖2、圖3。A組數(shù)據(jù)總體鎮(zhèn)靜持續(xù)時(shí)間明顯高于B組；A在給藥約10 min后達(dá)到最佳鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果,此狀態(tài)可持續(xù)5～10 min,之后逐漸恢復(fù)意識(shí),在50～60 min后鎮(zhèn)靜效果不穩(wěn)定；B組鎮(zhèn)靜起效時(shí)間較A組慢,給藥后約20 min達(dá)到最佳鎮(zhèn)靜效果,持續(xù)時(shí)間5 min,之后逐漸恢復(fù)意識(shí),55 min后鎮(zhèn)靜效果不穩(wěn)定,且對(duì)聲音刺激反應(yīng)敏感；A組深度鎮(zhèn)靜(即鎮(zhèn)靜評(píng)分為0分,對(duì)擠捏斜方肌無反應(yīng))[4]持續(xù)時(shí)間及疼痛缺失時(shí)間(墨爾本評(píng)分為0分,對(duì)疼痛刺激無反應(yīng))[5]都明顯短于B組；A組深度鎮(zhèn)靜持續(xù)時(shí)間22.5±16.01 min,疼痛缺失時(shí)間20.83±21.10 min,B組深度鎮(zhèn)靜持續(xù)時(shí)間25.83±11.33 min,疼痛缺失時(shí)間26.7±13.12 min。A組各試驗(yàn)犬在出現(xiàn)第1次抬頭后平均12.5 min后可起身走動(dòng)；B組各試驗(yàn)犬在出現(xiàn)在第1次抬頭后平均17.7 min后可起身走動(dòng)。

圖2 鎮(zhèn)靜評(píng)分監(jiān)測

圖3 墨爾本評(píng)分監(jiān)測

3.3 不良反應(yīng) A組有1只試驗(yàn)犬在給藥后出現(xiàn)興奮,對(duì)聲音刺激敏感,肌肉顫抖,2只試驗(yàn)犬在恢復(fù)期出現(xiàn)肌肉顫抖；B組有5只試驗(yàn)犬在給藥后出現(xiàn)興奮,肌肉顫抖,對(duì)聲音刺激敏感,2只試驗(yàn)犬在恢復(fù)期出現(xiàn)肌肉顫抖。

4 分析與討論

試驗(yàn)結(jié)果顯示,本試驗(yàn)A、B 2組所有犬均出現(xiàn)竇性心動(dòng)過緩及心律不齊的現(xiàn)象,但2組血壓、SpO2均變化不顯著(P＞0.05)。K.Kojima[7]等人研究表明,運(yùn)用右美托咪啶初期血壓升高,引起代償性心率減慢,加上右美托咪啶對(duì)中樞神經(jīng)的抑制作用,使得心率降低的現(xiàn)象更為明顯。文獻(xiàn)表明,與單獨(dú)應(yīng)用右美托咪啶相比,若要達(dá)到相同鎮(zhèn)靜深度,可降低右美托咪啶,增加咪達(dá)唑侖劑量,減少右美托咪啶對(duì)心血管的影響[3]。A、B 2組結(jié)果對(duì)比表明,增加咪達(dá)唑侖和布托啡諾的藥量,心率下降后恢復(fù)正常的時(shí)間縮短,這與文獻(xiàn)指出增加咪達(dá)唑侖劑量可以減少右美托咪啶對(duì)心血管副作用所描述的一致。

2組試驗(yàn)犬均未給予純氧支持,吸入氧濃度為21%,旨在評(píng)估不給予純氧支持時(shí)藥物對(duì)動(dòng)物通氣的影響[8]。試驗(yàn)結(jié)果表明,所有試驗(yàn)犬呼吸頻率均顯著下降(P＜0.05),但EtCO2無顯著性變化(P＞0.05),均在35～55 mmHg之間。Tatsushi Mutoh等人[8]研究表明,布托啡諾會(huì)引起不同程度的呼吸抑制,為藥物劑量依賴性。右美托咪啶會(huì)引起輕度呼吸抑制,這是由于產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用后,呼吸中樞受到相應(yīng)抑制所致。咪達(dá)唑侖對(duì)于心血管和呼吸系統(tǒng)影響很小[7-8]。

右美托咪啶和咪達(dá)唑侖聯(lián)合應(yīng)用時(shí)主要是通過作用于中樞神經(jīng)GABA受體和α2腎上腺素能受體從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜效果[1]。布托啡諾單獨(dú)運(yùn)用在健康犬時(shí)鎮(zhèn)靜效果很小[4]。右美托咪啶能產(chǎn)生一種類似于正常睡眠的“可喚醒”鎮(zhèn)靜狀態(tài)[9],這也是恢復(fù)期試驗(yàn)犬對(duì)于聲音刺激敏感導(dǎo)致鎮(zhèn)靜評(píng)分波動(dòng)性大的原因。A、B 2組比較發(fā)現(xiàn)A組深度鎮(zhèn)靜持續(xù)時(shí)間22.5±16.01 min,在出現(xiàn)第一次抬頭后平均12.5 min后可起身走動(dòng)；B組深度鎮(zhèn)靜持續(xù)時(shí)間25.83±11.33 min,在出現(xiàn)在第一次抬頭后平均17.7 min后可起身走動(dòng)。文獻(xiàn)表明[1],3種藥物在上述2組劑量下,聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可以提供深度鎮(zhèn)靜,持續(xù)時(shí)間為20～25 min,與試驗(yàn)結(jié)果一致。由試驗(yàn)結(jié)果可知,增加咪達(dá)唑侖和布托啡諾的藥量,試驗(yàn)犬在給藥后及恢復(fù)期出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。文獻(xiàn)[1]表明咪達(dá)唑侖劑量增加對(duì)健康犬會(huì)產(chǎn)生興奮作用。阿片類藥物引起犬煩躁不安的現(xiàn)象少見[10],因此推測由于咪達(dá)唑侖劑量增加導(dǎo)致恢復(fù)期出現(xiàn)不良反應(yīng)的試驗(yàn)犬增多。

混合液中具有鎮(zhèn)痛作用的藥物為右美托咪定和布托啡諾[1]。由試驗(yàn)結(jié)果可知,A組疼痛缺失時(shí)間20.83±21.10 min,B組疼痛缺失時(shí)間26.7±13.12 min。A、B 2組可承受壓力分別在給藥后15 min、10 min時(shí)達(dá)到最大,A組為13.98±2.84 kg,B組15.63±1.83 kg。結(jié)果表明A組藥物起效時(shí)間快,犬達(dá)到疼痛缺失狀態(tài)的時(shí)間較B組短。B組起效慢,達(dá)到疼痛缺失狀態(tài)的時(shí)間長,持續(xù)時(shí)間長,可承受最大壓力較A組大,鎮(zhèn)痛效果好于A組。文獻(xiàn)[1]表明右美托咪啶和布托啡諾所產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效果呈劑量依賴性,與試驗(yàn)結(jié)果相符。