手性多孔材料在色譜分離分析中的應用

李 亮，盧梓程，陳彥龍，阿文偉，李攻科，胡玉玲

(中山大學 化學學院，廣東 廣州 510275)

多孔有機骨架材料(Porous organic frame-works，POFs)是一種由重復單體構成的網狀結構的多孔材料，具有比強度高、比表面積大、滲透性好等特點，已引起了廣大科研工作者們的研究興趣。隨著材料科學的快速發展，越來越多的多孔材料被人們所熟知與應用，尤其是金屬-有機骨架(Metal organic frameworks,MOFs)材料和共價有機骨架材料(Covalent organic frameworks,COFs)已經在發光材料[1-4]、催化研究[5-10]、分離[11-14]、吸附[15-16]以及藥物載運[17-18]等領域得到廣泛應用。同時，由于MOFs和COFs材料具有比表面積大、穩定性高和孔徑可調等優點[19-26]，使得兩者以及其復合材料成為潛在的分離介質在分離分析領域中得到了初步應用。

手性多孔有機骨架材料(Chiral porous organic frame-works,CPOFs)作為新型的分離介質，在手性識別和分離中具有很大的應用潛力，開發研究具有高選擇性和高分離效率的CPOFs分離介質是色譜分離技術領域的熱點方向之一。目前，已有一些CPOFs色譜分離介質用作氣相色譜(GC)[27-30]和液相色譜(HPLC)[31-34]固定相應用于手性分子識別與分離。同時，該材料作為吸附劑也在手性分子識別與吸附中得到了初步應用[35-40](表1)。本文綜述了CPOFs材料在色譜分離分析中的應用并進行了展望(圖1)。

圖1 手性多孔材料在色譜分析領域的應用示意圖Fig.1 Schematic of application of porous organic frame-works in chromatographic analysis

CPOFsExamplesApplicationsRef.CMOFsAlkyl aryl sulfoxidesGC[27]CMOFsCitronellal,vamphor,leucine,1-phenyl-1,2-ethandiol,1-phenylethanol,succinic acid,2-methyl-1-butanolGC[28]CPOCsIsomers,linear alkanes,alcohols,aromatic hydrocarbonsGC[29]CCOFs1-Phenylethanol,1-pehenyl-1-propanol,limonene,methyllactateGC[30]CMOFs Alcohol,ketone,flavone,phenol,base,and amide racematesHPLC[31]CMOFsIbuprofen,phenyl-1-propanol,phenylethylamine,benzoinHPLC[32]CCOFsβ-Cypermethrin,metconazoleHPLC[33]CCOFs1-Phenyl-2-propanol,1-phenyl-1-pentanol,1-phenyl-1-propanol 1-(4-bromophenyl) ethanolHPLC[34]CMOFsSulfoxidesMSPE[37]CMOFsEphedrine,pseudo ephedrineSPE[39]

1 CPOFs的合成

CPOFs的合成主要有“自下而上(Bottom-up)”和“后修飾法(Post-synthesis)”2種策略。手性CMOFs材料的合成較為成熟，大多數以手性單體為手性源，通過“自下而上”法在較為溫和的反應條件下一步法合成，并憑借其良好的性質被用于手性催化和色譜分離分析等領域。然而大多數手性CMOFs材料溶劑穩定性較差，限制了其在色譜分離分析中應用。Cooper課題組[41]將一種新型手性多孔有機籠材料(Chiral porous organic cages，CPOCs)應用于稀有氣體和手性分子的吸附和分離，研究結果表明，在稀有氣體濃度較低的情況下，多孔有機籠對稀有氣體的分離具有優異的選擇性，同時對手性1-苯乙醇也顯示出良好的手性分離效果。同年，Cui課題組[42]利用手性H4L單體與MnCl2反應，合成一種CMOFs材料，比表面積可達2 145.0 m2/g和1 746.0 m2/g，該材料具有高的熱穩定性和永久孔隙度，可用作高效液相色譜手性固定相分離手性芳香胺等手性物質。與MOFs相比，COFs材料發展較晚。因此，關于手性COFs材料合成及應用的報道較少。2015年，Jiang課題組[43]通過“后修飾法”合成了首例CCOFs材料，該研究利用Click反應將手性吡咯烷分子引入COFs的框架內，并通過改變單體的投料比得到一系列含有不同催化劑負載量的CCOFs材料。2016年，Wang課題組[44]選用手性前體采取“自下而上”的策略構筑CCOFs材料。首先，將一種手性吡咯烷連接到二胺的前體上，然后將其與三苯甲醛和三羥基三苯甲醛縮合得到含有手性吡咯烷基團的CCOFs材料(LZU-72和LZU-76)并應用于手性催化領域。CCOFs材料具有類似CMOFs材料的優秀性質，同時具有高的耐溶劑穩定性，彌補了CMOFs水穩定性差的缺點，因而在色譜分離分析中具有很大的發展潛力[34]。手性CCOFs材料的合成處于起步階段，且大多數合成條件苛刻(封管反應，反應溫度較高以及反應時間較長)，這些缺點極大地限制了CCOFs在色譜分析中應用。

探究新的合成方法，選擇合適的手性單體合成穩定性高的新型功能化手性多孔材料仍是未來多孔骨架材料研究的熱點方向之一。隨著合成技術的不斷發展和合成條件的優化，越來越多的手性多孔有機骨架材料將會被合成并應用于色譜手性分離分析中。

2 CPOFs作為固定相在色譜分離中的應用

2.1 CPOFs在氣相色譜中的應用

毛細管氣相色譜具有柱效高、分析速度快、靈敏度高等特點，因此大多數手性化合物能夠在其上獲得較好的分離。近幾年來，CPOFs在GC手性分離中的應用多有報道，并表現出良好的分離效果。

2007年，Fedin課題組[27]首次報道了一種以Zn配位的CMOFs，并將其作為毛細管氣相色譜固定相，成功實現了4種手性對映體的分離，但色譜分離柱效低，且峰形較差。2011年，Yuan課題組[28]使用一種CMOFs涂層的毛細管色譜柱分離手性藥物分子。該固定相具有良好的選擇性，并具有良好的識別能力，能夠用于分離手性烷烴、醇類和同分異構體。2015年，Yuan課題組[29]報道了一種CPOCs涂層的氣相色譜毛細管柱，他們將POCs與OV-1701色譜固定相按照一定比例混合并涂覆在毛細管內壁，該固定相成功實現了多種手性對映體的分離。2016年，Yan課題組[30]將CCOFs材料作為氣相固定相成功地分離了4種手性對映體(圖2)，發現CCOFs具有很大的色譜分離潛力，為其在毛細管色譜中的應用提供了理論依據。

圖2 CCOFs 的合成(A)、CCOFs 毛細管柱制備流程(B)及手性異構體在CTpPa-1 柱上的分離色譜圖(C)[30]Fig.2 Synthesis of chiral CCOFs(A),preparation process of chiral CCOFs capillary column(B) and separation chromatogram of chiral isomers on CTpPa-1 column(C)[30]

2.2 CPOFs在液相色譜中的應用

CPOFs作為固定相材料在HPLC中的應用報道不多。這主要是由于手性多孔合成難度大，且大多數CPOFs材料耐溶劑穩定性較差，尤其是CMOFs材料。CMOFs材料以金屬配位鍵鏈接，在水溶液中配位鍵易斷裂，很大程度地限制了其在HPLC中的應用。但隨著材料科學的發展，一大批穩定性良好的CPOFs材料在HPLC手性分離中逐漸顯示出潛在的應用價值。

2013年，Yuan課題組[31]將手性3D CMOFs材料直接作為液相色譜固定相，實現了黃酮、酚等外消旋體的分離。與其他手性MOFs材料相比，這種手性3D CMOFs手性對映選擇性范圍寬且選擇性高，因此手性MOFs材料在液相色譜中具有較大的應用價值。2014年，Tang課題組[32]也將一種手性3D CMOFs材料直接作為HPLC固定相，用于分離(±)-布洛芬、(±)-苯基-1-丙醇、(±)-苯基乙胺和(±)-安息香，并研究了尺寸選擇效應對手性分離的影響，發現這種CMOFs材料具有分子篩的性能(圖3)。

圖3 3D CMOFs結構(A)與手性異構體在3D CMOFs 柱上分離色譜圖(B)[32]Fig.3 3D MOFs structure(A) and separation chromatogram of chiral isomers on 3D MOFs column(B)[32]

近年來，CCOFs也被用來作為手性HPLC固定相分離手性對映體。Zhang等[33]通過“自下而上”的合成策略合成了一種新型手性BtaMth@SiO2復合材料，以手性酰肼(Mth)為手性構筑單體，在SiO2表面上修飾一層BtaMth COF材料，并將其作為液相色譜固定相應用于異構體的分離。結果表明腙鍵相連的CCOF在分離同分異構體和順式異構體方面具有很大的潛力。Cui課題組[34]采取一種“自下而上”的策略，利用手性四芳基-1,3-二氧戊環-4,5-二甲醇(TADDOL)衍生的醛與四(4-氨基苯基)甲烷的縮合反應得到首例三維CCOF材料：CCOF-5。通過對CCOF-5亞胺鍵的氧化，將其轉變為酰胺鍵的CCOF-6，結晶性和孔隙度均得到了保持，且穩定性有所提高。將該材料作為液相色譜手性填料來分離手性醇類化合物，發現氧化后的CCOF-6對1-苯-2-丙醇、1-苯-1-戊醇、1-(4-溴苯)-乙醇均可達到基線分離(圖4)。CCOF-6分離效果優于CCOF-5，可能是氧化后形成的酰胺鍵可以調控孔道的疏水性和親和力。該研究是首例三維CCOFs用于手性高效液相色譜分離的報道。

圖4 CCOF-5(紅色)和CCOF-6(藍色)液相色譜柱對手性異構體分析色譜圖[34]Fig.4 Separation of chiral isomer on the CCOF-5(red) and CCOF-6(blue) column[34]

3 CPOFs在選擇性吸附中的應用

手性多孔有機材料具備較大的比表面積、高的孔隙率和優異的物理化學穩定性等特點，在特異性手性吸附中具有很大的應用潛力。隨著CPOFs材料的發展，一些具有大的比表面積、高穩定性以及有序的孔結構的手性CPOFs也被用于手性對映體的選擇性吸附分離中。CMOFs在選擇性吸附中的應用已有相關報道，然而CCOFs材料在該領域中的應用尚未見報道。

2006年，Kim等[35]合成了一種CMOFs材料[Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)]，研究發現該CMOFs對亞砜有選擇性吸附能力。2010年，Rosseinsky等[36]發現，利用手性Ni(L-asp)通過4’，4-聯吡啶橋連成柱狀CMOFs結構，并將天冬氨酸的手性碳原子引入孔道內部使其手性功能化得到的材料對不同的二醇有較好的吸附。同時發現，使用D-天冬氨酸比L-天冬氨酸顯現出更好的選擇性吸附性能。由此可知，CMOFs的選擇性吸附能力不僅與孔道尺寸相關，還與孔道表面的手性配體相關。2014年，Sawada等[37]通過自組裝合成了一種新型CMOFs，并用其選擇性吸附手性聯萘酚。將材料與外消旋聯萘酚在10 ℃下浸泡兩周，萃取后對聯萘酚的對映體過量值(ee值)為48%。2015年，Liu課題組[38]以制備的一種新型磁性功能化CMOFs復合材料Fe3O4@MOFs(圖5)作為磁性吸附劑，成功地實現了手性亞砜類物質的選擇性吸附，其ee值高達85.2%，且萃取吸附過程可在3 min內完成，材料性能優越且重復性良好。2016年，Tang將[39]把CMOFs(ZnCB)用作固相萃取填料選擇性吸附手性聯萘酚，通過優化影響萃取效果的各種參數，取得了良好的吸附效果。2017年，Gastaldo等[40]首次證實了CMOFs具有分離手性極性藥物的能力。他們制備了一種基于Gly-L-His-Gly(GHG)與Cu(Ⅱ)配位修飾的手性三維CMOFs，將Cu(GHG) MOFs作為SPE吸附劑，在4 min內實現了手性麻黃堿的高效選擇性吸附，該研究為后續手性藥物的選擇性吸附提供了新的吸附劑。

圖5 MSPE流程示意圖(A)及甲基苯亞砜的優化結果(B)[38]Fig.5 Schematic illustration of MSPE procedure(A) and optimization result for methyl phenyl sulfoxide(B)[38]

4 結論與展望

CPOFs除具有比表面積大、穩定性高和孔徑可調等優點之外，還可以功能化修飾，與其他材料進行復合，因而是良好的新型分離材料，已作為色譜固定相和吸附劑在手性分離分析中得到了初步應用。隨著材料科學的發展，越來越多的CPOFs材料被合成并應用于分離分析中，然而現階段尚存在著一些問題待解決，主要包括以下幾個方面：①CPOFs材料仍處于發展階段，且其合成條件限制了CPOFs的發展，目前僅有少數CPOFs材料在分離分析中得到應用。②就分析目標物而言，該類材料只能分離或吸附一些非極性目標物和少數極性分子。③在復雜體系中手性目標物含量低，雜質干擾大，因此分析研究大多局限于簡單組分中手性有機小分子的吸附與分離，很少涉及復雜組分中手性目標物的分離分析。④CPOFs材料僅作為色譜固定相或吸附劑很難在醫藥行業被普及應用。

CPOFs材料在分離分析中的應用主要有以下幾個發展趨勢：①開發新型的CPOFs及其復合材料以提高其溶劑穩定性和增強其選擇性。②在復雜體系中，將CPOFs作為色譜固定相對手性生物大分子(如肽和蛋白質等)進行選擇性吸附和分離。③設計合成新型CPOFs膜分離材料，在醫藥生產中具有很大實際應用價值。