霉酚酸酯聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療狼瘡性腎炎的療效

魏艷林， 夏楠楠，張偉峰，黃家樹(shù)，任智娟，朱麗娟，張振山，楊磊

（鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，河南鄭州450007）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種自身免疫性疾病，可造成B淋巴細(xì)胞功能紊亂并累及腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等，其中以腎臟最為常見(jiàn)，且隨病情進(jìn)展，可出現(xiàn)補(bǔ)體系統(tǒng)介導(dǎo)的體液免疫失衡，從而誘發(fā)狼瘡性腎炎[1]。狼瘡性腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者致死的主要因素，治療效果直接影響患者預(yù)后。既往研究表明，糖皮質(zhì)激素配合環(huán)磷酰胺為代表的細(xì)胞毒性藥物是傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，但該方案存在明顯局限性，如骨髓抑制、肝毒性、免疫紊亂、繼發(fā)性感染等毒副作用[2]。目前，聯(lián)合使用免疫抑制劑藥物開(kāi)展多靶點(diǎn)免疫抑制治療成為熱點(diǎn)，其中霉酚酸酯是一種獨(dú)特的免疫抑制劑，具有較高的安全性。我院初步嘗試霉酚酸酯聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療狼瘡性腎炎，分析其可行性及安全性。現(xiàn)報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2016年3月—2017年5月收治的84例狼瘡性腎炎患者，納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：①均符合狼瘡性腎炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，且參照2003年國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)病理分型標(biāo)準(zhǔn)確診為狼瘡性腎炎Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ型；②系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）＞12分；③患者及家屬均自愿參加并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療期間接受其他治療方案或免疫抑制劑治療者；②伴有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)或惡性腫瘤疾病者；③入組前兩周接受過(guò)腎臟透析治療、血漿置換者。按治療方案的不同分為對(duì)照組和觀察組，各42例。觀察組男23例，女19例；年齡19～48歲，平均年齡（32.19±6.37）歲；病程11～38個(gè)月，平均病程（23.05±6.24）d。對(duì)照組男25例，女17例；年齡18～50歲，平均年齡（32.54±6.50）歲；病程13～41個(gè)月，平均病程（23.34±6.39）d。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具可比性。

1.2 方法

兩組均給予潑尼松治療，1 mg/kg，qd，連續(xù)用藥30 d后每2周將劑量減少5 mg，誘導(dǎo)6個(gè)月至10 mg/d，維持治療6個(gè)月。在激素治療開(kāi)始后，對(duì)照組給予注射用環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H32020857）靜脈沖擊治療，劑量為1 g/次，1次/月，持續(xù)6個(gè)月。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用霉酚酸酯（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20031240）治療，劑量為0.5 g，bid，po，持續(xù)服用6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較兩組治療前后SLEDAI評(píng)分以及24 h尿蛋白定量、血清白蛋白（ALB）含量；②比較兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群CD3＋、CD4＋、CD8＋等免疫功能指標(biāo)水平；③比較兩組臨床療效；④比較兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)估

根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[4]中療效標(biāo)準(zhǔn)作為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，包括①完全緩解：經(jīng)治療后相關(guān)臨床癥狀完全消失，ALB含量＞35 g/L，24 h尿蛋白定量＜0.4 g；②部分緩解：ALB≥30 g/L，24 h尿蛋白定量較治療前下降≥50%，且＜2.5 g/24 h；③無(wú)效：ALB＜30 g/L，24 h尿蛋白定量較治療前下降＜50%。

總緩解率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及SLEDAI評(píng)分比較

兩組治療前24 h尿蛋白定量、ALB、SLEDAI評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組SLEDAI評(píng)分、24 h尿蛋白定量均低于治療前，ALB高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后觀察組SLEDAI評(píng)分、24 h尿蛋白定量顯著低于對(duì)照組，ALB顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組免疫功能比較

治療前，兩組CD3＋、CD4＋、CD8＋比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組CD3＋、CD8＋均低于治療前，CD4＋高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后觀察組CD3＋、CD8＋顯著低于對(duì)照組，CD4＋顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組臨床療效比較

觀察組總緩解率為95.24%，顯著高于對(duì)照組的73.81%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表1 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及SLEDAI評(píng)分比較

表2 兩組免疫功能比較

表3 兩組臨床療效比較

表4 兩組不良反應(yīng)比較

3 討論

狼瘡性腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡這一自身免疫性炎癥性結(jié)締組織病的并發(fā)癥之一，具有反復(fù)發(fā)作、病情易進(jìn)展等特點(diǎn)，臨床上常通過(guò)激素沖擊、免疫抑制等方式最大限度地延緩病情進(jìn)展，保護(hù)患者腎功能的同時(shí)避免復(fù)發(fā)，提高遠(yuǎn)期存活率。研究發(fā)現(xiàn)，采用小劑量糖皮質(zhì)激素治療病情相對(duì)較輕的狼瘡性腎炎Ⅰ型、Ⅱ型患者的效果較好[5]，這主要與糖皮質(zhì)激素可作用于局部炎癥部位，抑制白三烯和花生四烯酸的合成，制約白介素、腫瘤壞死因子等炎性因子的產(chǎn)生，降低炎癥細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，負(fù)向調(diào)節(jié)機(jī)體補(bǔ)體系統(tǒng)的激活有關(guān)。分型較高的狼瘡性腎炎涉及到T、B細(xì)胞在內(nèi)的多個(gè)環(huán)節(jié)免疫異常，故在予以糖皮質(zhì)激素治療的同時(shí)，應(yīng)及時(shí)給予免疫抑制劑。

近年來(lái)，臨床主要采用糖皮質(zhì)激素配合環(huán)磷酰胺為代表的細(xì)胞毒性藥物治療狼瘡性腎炎，該治療方案可抑制特異性抗原刺激淋巴細(xì)胞的母細(xì)胞轉(zhuǎn)化和補(bǔ)體活性，起到控制狼瘡活動(dòng)，阻止腎臟病變進(jìn)展的作用。但長(zhǎng)期大劑量使用環(huán)磷酰胺易導(dǎo)致細(xì)胞毒性，誘發(fā)性腺抑制等不良反應(yīng)，且一旦停藥極易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前，使用多種免疫抑制劑針對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)的聯(lián)合療法已成為治療狼瘡性腎炎的新趨勢(shì)，多項(xiàng)研究表明，該方案能夠減少單一藥物引起的毒副反應(yīng)，亦可發(fā)揮藥物協(xié)同作用，起到抗炎、抗淋巴細(xì)胞增殖等多靶點(diǎn)免疫抑制效應(yīng)[6-7]。霉酚酸酯為選擇性抑制嘌呤合成的藥物，可通過(guò)抑制嘌呤代謝途徑中的次黃嘌呤單核苷酸脫氧酶，實(shí)現(xiàn)阻礙細(xì)胞增殖的作用，亦能夠抑制細(xì)胞黏附分子的合成，限制淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附，起到抗炎、抗纖維化效果。此外，該藥物還可負(fù)向調(diào)控機(jī)體自身抗體的產(chǎn)生，減少腎小球內(nèi)皮下免疫復(fù)合物的沉積及細(xì)胞浸潤(rùn)，并通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制腎小球增生性病變和血管損傷，從而避免病情進(jìn)一步加重。本研究結(jié)果顯示，觀察組總緩解率及ALB水平均明顯高于對(duì)照組，SLEDAI評(píng)分、24 h尿蛋白定量均明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明霉酚酸酯聯(lián)合環(huán)磷酰胺多靶點(diǎn)療法可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，共同對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生積極作用。有文獻(xiàn)指出，細(xì)胞免疫在免疫應(yīng)答中扮演了重要角色，而T淋巴細(xì)胞亞群的變化基本可反映細(xì)胞免疫狀況[8]。本研究中，治療后觀察組CD3＋、CD8＋明顯低于對(duì)照組，CD4＋明顯高于對(duì)照組，提示聯(lián)合治療能夠明顯增加患者自身免疫能力。此外，本研究對(duì)治療期間用藥安全性觀察發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示該治療方案并未增加不良反應(yīng)，安全可靠。

綜上所述，霉酚酸酯聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療狼瘡性腎炎療效顯著，可有效改善患者病情及免疫狀態(tài)，且安全性較高。但本研究由于時(shí)間、樣本數(shù)有限，有關(guān)該方案治療狼瘡性腎炎的有效性仍需循證醫(yī)學(xué)加以證實(shí)。