Ⅲ型肝細胞與膽管細胞混合性肝癌的MRI表現

朱正， 趙燕風， 趙心明， 王小藝， 周純武

最常見的原發肝臟惡性腫瘤是肝細胞肝癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)，占原發肝癌的比例超過70%，第二常見的是肝內膽管細胞癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)，約占15%[1]。而肝細胞與膽管細胞混合性肝癌(combined hepatocellular-cholangiocarcinoma，cHCC-CC)是一種少見的原發肝臟惡性腫瘤，占原發肝癌的比例為0.4%～14.3%[2-8]，分成三種亞型：Ⅰ型為分離型，HCC與ICC在肝內分別獨立存在；Ⅱ型為碰撞型，相鄰的HCC與ICC病灶碰撞、融合；Ⅲ型為混合型，單個病灶內HCC與ICC成分混雜存在，密不可分[2]。由于發病率較低，既往文獻關于cHCC-CC的報道較少，與單獨的HCC相比較，其預后更差[3,4,6,9,10]，而Ⅲ型cHCC-CC術前較難對其做出正確診斷，初診時影像學往往診斷為單純的肝細胞肝癌或肝內膽管細胞癌，最終確診需依靠組織病理學，而有關cHCC-CC的影像學文獻就更少[11-15]。本文回顧性分析15例Ⅲ型cHCC-CC患者的MRI表現特征，旨在提高對該病的認識。

材料與方法

1.病例資料

檢索我院病案數據庫和病理數據庫，2014年1月-2018年5月經手術或穿刺病理證實的Ⅲ型cHCC-CC共29例，占同期我院病理證實的原發性肝癌的2.6%(29/1112例)。檢索我院RIS/PACS系統，15例(15/29)術前行MRI檢查，其中12同時行MRI平掃+動態增強檢查，3例僅行MRI平掃，所有患者MRI檢查前均未行治療及穿刺活檢等有創性檢查。14例因無我院治療前MRI資料而予以排除，最終納入15例患者進行研究。

一般臨床資料收集內容包括患者的年齡、性別、種族、臨床癥狀、病理證實方式(手術切除或核心活檢)。與HCC相關的因素包括乙型肝炎(hepatitis B virus，HBV)、丙型肝炎(hepatitis C virus，HCV)、甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)；與ICC相關的因素包括硬化性膽管炎、肝內膽管結石。

2.檢查方法

MRI檢查采用GE 3.0T磁共振掃描儀(GE signa HDX)， ADW4.4后處理工作站。使用8通道表面相控陣線圈，15例患者均采用標準肝臟掃描方案，其中12例行平掃+動態增強掃描(dynamic contrast enhancement，DCE)，3例僅行平掃。平掃T1WI采用二維快速擾相梯度回波序列(2D fast spoiled gradient recalled echo,2D FSPGR)，同時采集正反相位圖像，T2WI使用單次激發快速自旋回波序列(single shot fast self echo，SSFSE)，T2WI脂肪抑制采用快速自旋回波(fast self echo，FSE)頻率飽和法脂肪抑制序列，呼吸觸發。掃描參數：TR 300 ms，TE 2.5 ms，翻轉角80°，帶寬62.5 KHz，矩陣288×224，視野38.0 cm×30.4 cm，層厚5 mm，層間隔1 mm，激勵次數0.75。DCE掃描采用屏氣三維容積快速掃描序列(liver acquisition with volume acquisition，LAVA)，注藥后10 s開始采集，每期10 s，每兩期間隔10 s，共采集6期，延遲期于注藥后5 min使用LAVA序列掃描，掃描參數：TR 2.8 ms，TE 1.3 ms，翻轉角12°，帶寬125 KHz，矩陣288×170，視野35 cm×28 cm，層厚4.2 mm，層間隔0 mm，激勵次數0.75。增強掃描對比劑采用釓噴酸葡胺注射液(馬根維顯，拜耳先靈醫藥)，使用高壓注射器經肘靜脈注入，劑量15 mL，流率1.5 mL/s。

3.病理學分析及圖像分析

在病理上，Ⅲ型cHCC-CC是指同時具有肝細胞癌和膽管細胞癌兩種成分的腫瘤[1]，所有病變均應有小梁狀的肝細胞成分和腺管狀結構伴黏液分泌的膽管細胞成分，兩種成分混合存在。輔助型免疫組織化學檢測肝細胞成分表達cytokeratin 8(CK8)、cytokeratin18(CK18)、Hepatocyte-Paraffin-1(Hep Par)，而膽管上皮成分表達cytokeratin 7(CK7)、cytokeratin19(CK19)。

MRI圖像存儲于PACS系統(銳鈳公司，美國)，由兩位有經驗的MRI醫師共同閱片、討論。圖像分析內容包括：病變數目，直徑，部位，形態，邊界，T1WI、T2WI信號強度，出血，脂肪，動態增強強化形式，囊變壞死，動脈早期邊緣強化、延遲期包膜樣強化、延遲期中心強化，鄰近肝被膜凹陷，肝內膽管擴張，淋巴結轉移等。既往研究認為典型HCC的MRI表現包括：腫物邊界清楚、動脈期明顯強化而門脈期和延遲期強化迅速減低及延遲期腫瘤邊緣包膜樣強化、腫瘤內部出血及脂肪變性、腫瘤中心出現壞死、伴發表現包括肝硬化和門靜脈瘤栓[14-19]。典型ICC的MRI表現包括：不規則分葉狀腫物、漸進性強化、動脈早期腫瘤邊緣環形強化和延遲期中心區強化，伴發表現包括肝內膽管擴張、貼鄰肝被膜凹陷和肝門腹膜后淋巴結轉移[16,20,21]。將病變分為三組，分別為HCC表現組、ICC表現組、HCC和ICC表現組。出現任意一種HCC表現且同時出現任意一種ICC表現即診斷為cHCC-CC。

4.統計學分析

采用SPSS 13.0軟件進行統計分析。分類資料以率的形式表示，使用卡方檢驗中的配對McNemar test法進行組間比較。以P<0.05為差異具有統計學意義。

圖1 患者，男，49歲，病理診斷為cHCC-CC。a) T2WI脂肪抑制序列示肝臟V段邊界不清腫瘤(箭)； b) 橫軸面動脈早期示腫瘤(細箭)邊緣強化(粗箭)； c) 橫軸面延遲期示腫瘤(箭)內部的中心延遲強化(黑星)； d) 冠狀面延遲期示腫瘤(箭)內部的中心延遲強化(黑星)。

結 果

1.一般情況

15例Ⅲ型cHCC-CC患者中男11例，女4例，年齡45～72歲，中位年齡56歲。6例查體發現，5例上腹不適，1例腹脹納差，1例為乳腺癌術后例行檢查發現，1例自覺腹部腫物，1例乏力。AFP正常7例，高于正常值8例，范圍為1.53～22136.00 ng/mL，中位數15.62 ng/mL。HBV感染10例，HCV感染1例(同時感染HBV)，肝硬化8例。所有患者均無硬化性膽管炎、肝內膽管結石。

2.MRI表現

15例Ⅲ型cHCC-CC病變均單發(圖1～4)，病灶長徑為1.8～8.1 cm(平均4.7 cm，中位值為4.6 cm)，短徑1.7～7.5 cm(平均3.7 cm，中位值為3.0 cm)。病灶邊界清楚13例，不清楚2例；形態規則10例(圓形或橢圓形)，形態不規則或分葉狀5例。T1WI上呈略高信號4例，其中瘤內出血3例，瘤內脂肪變性1例；T1WI上呈等低信號11例。所有病例在T2WI上均呈不均勻中高信號。動態增強模式分成3型：Ⅰ型為流出型，定義為動脈期明顯強化呈高信號，門脈期或延遲期強化程度降低呈低信號，共3例；Ⅱ型平穩型，定義為三期掃描信號變化不明顯，即均呈高信號、等信號或低信號，共5例(三期均為高信號、低信號者各2例，等信號者1例)；Ⅲ型為漸進填充型，定義為動脈期及門脈期呈等或低信號，延遲期對比劑向中心充填，呈等或高信號，共4例。動脈早期腫瘤邊緣明顯強化6例，其中4例在延遲期出現中心片狀強化；9例在延遲期有較為典型的包膜樣強化。伴隨表現中，病變位于肝被膜下或貼鄰肝被膜12例，其中4例腫瘤貼鄰肝被膜處肝被膜明顯凹陷，腫瘤周圍肝內膽管擴張2例，淋巴結腫大6例(肝門區4例，腹膜后1例，肝門區與腹膜后均有腫大者1例)。所有病例均無門靜脈瘤栓。

15例Ⅲ型cHCC-CC患者行MRI平掃，出現HCC表現者11例，其中肝硬化8例，T1WI高信號4例，提示出血或脂肪變性，瘤內壞死4例。出現ICC表現者9例，其中貼鄰肝被膜凹陷4例，周圍肝內膽管擴張2例，淋巴結轉移6例。同時出現HCC和ICC平掃表現者7例，出現任意一種HCC平掃表現且同時出現任意一種ICC平掃表現即診斷為cHCC-CC，MRI平掃的診斷敏感度為46.7%(7/15)。12例患者行MRI增強掃描，出現HCC強化表現者10例，出現ICC強化表現者9例，同時具有HCC和ICC強化表現者7例，強化表現診斷cHCC-CC的敏感度為58.3%(7/12)。MRI增強掃描診斷Ⅲ型cHCC-CC的敏感度高于MRI平掃，但兩者差異無統計學意義(P>0.05)。由于延遲期包膜樣強化和非流出型強化方式這兩種征象出現的比例較高，僅使用此兩種征象進行簡易診斷(即同時出現這兩種征象就診斷為cHCC-CC)，敏感度為58.3%(7/12)。

圖3 患者，男，67歲，診斷為cHCC-CC伴肝被膜凹陷。a) T2WI脂肪抑制序列示肝Ⅵ/Ⅶ段腫物(粗箭)伴肝被膜凹陷(細箭)； b) 橫軸面增強掃描動脈早期示腫瘤(粗箭)邊緣強化(細箭)和局部肝被膜凹陷(白星)； c) 冠狀面延遲期示肝包膜強化(粗箭)和局部肝被膜凹陷(細箭)。 圖4 患者，女，37歲，診斷為cHCC-CC伴腹膜后淋巴結轉移。a) 增強掃描門靜脈期T1WI 3D GRE脂肪抑制序列示肝IV段腫瘤邊緣不清(粗箭)，肝內膽管擴張(細箭)； b) 增強掃描門靜脈期T1WI 3D GRE脂肪抑制序列示環形強化的腹膜后淋巴結(箭)。

3.病理學結果

15例患者中手術切除14例，核心針(18G)穿刺活檢1例。所有病例均觀察到小梁狀的肝細胞成分和腺管狀結構的膽管細胞成分。部分病例行免疫組織化學檢查，CK8檢測8例，均為陽性；CK18檢測11例，均為陽性；Hep Par檢測13例，其中陽性8例，陰性5例；CK18檢測11例，均為陽性； CK7檢測11例，其中陽性10例，陰性1例；CK19檢測13例，其中陽性12例，陰性1例。

討 論

cHCC-CC是一類較為少見的肝臟原發惡性腫瘤，與HCC和ICC相比，此類腫瘤有其自身獨特的臨床及病理特點。cHCC-CC于1903年首次報道[22]，分為三個亞型[2]。近年來關于cHCC-CC的報道以亞洲居多，而西方歐美報道的較少，在原發性肝癌中所占比例西方為2.4%～14.2%[2,4,8,21,23]，可能略高于亞洲的0.4%～7.9%[3,4,8,9,23]，但西方的比例也多為3%～7%[8]，本組病例此比例為2.6%，與既往文獻報道基本一致。發病的中位年齡為50～61歲，男性居多，所占比例為66.7%～88.9%，慢性肝病、肝硬化所占比例為37%～83%，亞洲與西方基本相仿[3,6,7,9,10,14,23,24]，只有de Campos等[13]的報道中男性少于女性(4/11例)。本組患者的中位年齡為56歲，11例(73.3%，11/15)為男性，8例(53.3%，8/15)有肝硬化，這均與既往文獻報道相符。在亞洲病例[3,6,9,10,23,24]中HBV感染比例高于西方[7,13,14](29.6%～73.4% vs. 9.1%～17%)，而HCV感染比例低于西方(1%～14% vs. 33.3%～42.0%)，本組10例(66.7%，10/15)感染HBV，1例(6.7%，1/15)感染HCV，與文獻報道相仿。在預后方面，多數學者認為cHCC-CC的預后較HCC差，但好于ICC[3,6,7,9,10,21,23,24]；治療后(手術或TACE)的1、3、5年生存率分別是52%～79%、15%～66%、5%～36.4%，影響預后的主要因素有門靜脈瘤栓或門靜脈受侵、淋巴結轉移或遠處轉移，有無臨床癥狀、有無肝硬化、是否為乏血供、腫瘤大小、Child分級可能也是影響預后的因素；cHCC-CC與HCC相比有更高的淋巴結轉移率。

在病理上，Ⅲ型cHCC-CC是指同時具有肝細胞癌和膽管細胞癌兩種成分的腫瘤。在免疫組織化學標記物表達方面，肝細胞成分表達CK8、CK18，而膽管上皮成分表達CK7、CK19，在大體形態上與HCC相比沒有明顯差異，以膽管細胞癌為主要成分的腫瘤具有纖維間質，腫瘤切面質地硬[1]。關于cHCC-CC的起源尚不明確，多數學者認為這種類型腫瘤可能是HCC的一種變異體[14,25,26]，可能是由胚胎多能肝臟干細胞發展而來的。

Ⅲ型cHCC-CC在初診時很難做出正確的診斷，確診主要依靠術后病理，而此時對于患者的治療方案已經制定并實施了，如何能在術前做出正確診斷一直是困擾相關研究者的難題[3,4,6,7,9,10,21,23]。由于Ⅲ型cHCC-CC同時具有肝細胞癌和膽管細胞癌兩種成分，術前常被誤診為肝細胞癌或肝內膽管細胞癌，甚至轉移瘤，既往研究提示如果能在術前的影像學資料上同時準確地識別出HCC和ICC的特征性表現，將提高術前診斷的準確性[11-15]。

Hwang等[15]認為多數cHCC-CC表現為不規則分葉狀腫物，與ICC的表現接近，這是由于腫瘤內膽管細胞癌成分中的纖維組織牽拉所致腫瘤生長不均，但本組病例大多(10/15)為形態規則的類圓形腫物，少數(5/15)為不規則分葉狀腫物；所以筆者認為腫物呈分葉狀生長可能與膽管細胞癌的纖維成分有關，但同時腫物越大也越容易出現呈不規則分葉狀生長的現象。

de Campos等[13]認為慢性肝病患者中，腫瘤在T2WI上呈中高信號，在增強早期呈環形強化，延遲期仍持續強化者應懷疑cHCC-CC，本組病例中僅有1例完全符合上述表現。此外，de Campos等還認為非慢性肝病患者中，腫瘤在增強早期環形強化，而無其他已知惡性腫瘤病史者應懷疑cHCC-CC，本組中有3例符合此表現。以上表現多為典型ICC的MRI表現，這些表現與ICC的表現有較大重疊，Hwang等[15]也認為依據這些表現很難將cHCC-CC與單純的ICC區分開。部分學者認為增強早期腫瘤邊緣明顯高血供，中心呈低血供，而延遲期曾經高血供的區域強化減低，中心區域持續強化，形成視覺上的反向強化，這種表現提示cHCC-CC的可能[14,27]。部分學者認為cHCC-CC在T2WI上信號更高，而且比單純的HCC邊界更為清楚，甚至可能誤診為血管瘤，這些表現提示cHCC-CC的可能[13,21]。本組病例中13例(13/15)腫瘤邊界清楚且T2WI呈中高信號，筆者認為此征象的特征性不明顯，診斷價值不高。另外多數既往研究提示cHCC-CC有較高的淋巴結轉移率，明顯高于單純HCC，與單純的ICC相仿[3,4,6,8,21,23,28]。本組病例中6例(6/15)出現淋巴結轉移，與既往報道相仿，但單憑有無淋巴結轉移仍很難與單純ICC區分開。

由于在病理上Ⅲ型cHCC-CC同時具有肝細胞癌和膽管細胞癌兩種腫瘤成分，這就決定了可能同時出現單純HCC和單純ICC的影像學表現[29]。本組數據表明如果將同時出現HCC和ICC表現作為診斷cHCC-CC的標準，MRI動態增強掃描、MRI平掃的診斷敏感度分別為58.3%(7/12)和46.7%(7/15)。因為MRI平掃的診斷多是依據間接征象(如肝硬化、瘤周肝內膽管擴張、肝臟被膜凹陷、淋巴結轉移等)，其可靠性可能會低于依據腫瘤強化特點的動態增強掃描。簡單地依據延遲期包膜樣強化(提示HCC)和非流出型強化方式(提示ICC)兩種征象進行診斷，其診斷敏感度仍可達58.3%(7/12)。因此筆者認為將此兩項強化特點作為診斷Ⅲ型cHCC-CC的指標更為可靠，對于影像醫生容易掌握，便于操作。

本研究存在以下不足：①本研究為回顧性研究，且病例數較少，這與Ⅲ型cHCC-CC是一種少見病理類型腫瘤有關[30]；②筆者未將MRI表現與病理學腫瘤內HCC成分和ICC成分的位置和所占比例一一對應；③未能進行盲法閱片，MRI診斷醫師在復閱MRI圖像時已經知道病理結果，這可能會使閱片結果產生一定偏倚；④未能與HCC和ICC做對照研究。以上不足將在今后的研究中解決。

綜上所述，在MRI上Ⅲ型cHCC-CC多表現為單發、實性、邊界清楚的腫物，在T2WI上多呈中高信號，動態增強強化方式多為非流出型，延遲期多有包膜樣強化，同時可伴肝硬化、瘤內壞死、出血、脂肪變性、瘤周肝內膽管擴張、貼鄰肝被膜凹陷、增強掃描動脈期腫瘤邊緣環形強化、延遲期中心持續強化、淋巴結轉移等表現。應用同時出現HCC和ICC表現作為診斷Ⅲ型cHCC-CC的標準，可獲得較為滿意的診斷敏感度。將診斷標準簡化，使用動態增強強化方式為非流出型、延遲期有邊緣包膜樣強化這兩種表現作為診斷標準，可得到更好的診斷敏感度，而且更方便影像醫師掌握。