淋巴瘤患者化療相關性脂肪肝組織FDG代謝變化的初步探討

莫奕文，李沅樺，李 璐，龍 文，張 旭，雷 丹，樊 衛

1.華南腫瘤學國家重點實驗室/中山大學腫瘤防治中心核醫學科，廣東 廣州 510060；

2.南方醫科大學南方醫院放療科，廣東 廣州 510515；

3.中山大學附屬第七醫院（深圳）核醫學科，廣東 深圳 518107

淋巴瘤是起源于淋巴結和（或）結外淋巴組織的由淋巴細胞異常增生而形成的惡性疾病，全身各組織器官均可受累，是嚴重威脅人類健康和生命的惡性腫瘤之一[1］。雖然淋巴瘤可威脅人類生命，但通過規范化治療，不少患者可以治愈。治療方案是以傳統化療為基礎，輔以放療、自體干細胞移植治療及免疫治療[1］。治療前的正確分期、治療后的確切反應評估及預后預測對確定治療方案起決定性作用。18F-FDG PET/CT顯像被國內外指南推薦作為淋巴瘤分期與再分期、療效監測、腫瘤殘存及復發的檢查，尤其在療效評價中具有十分重要的作用[2］。目前，淋巴瘤的療效評價主要采用Lugano標準，即半定量的多維爾評分（Deauville Score，DS）5分法[2-3］，具體如下。DS1：無FDG攝取；DS2：FDG攝取≤縱隔血池；DS3：縱隔血池＜FDG攝取≤肝臟；DS4：FDG攝取略＞肝臟；DS5：FDG攝取明顯＞肝臟和（或）新發病灶；X：新發的FDG攝取區域，但不大可能與淋巴瘤相關。其中肝臟作為DS1～3與DS4～5的分界線。對于大多數FDG代謝活躍的淋巴瘤，DS1～3通常代表完全緩解，DS4～5代表部分緩解或疾病進展。DS評分不僅在治療早期可發揮作用，在治療中期和末期仍有重要價值[4］。

將肝臟作為參考背景，是基于既往研究證實肝臟FDG攝取的相對穩定性[5］，但這些研究的對象均為健康者或無腫瘤病史者，而正常肝臟的FDG攝取容易受到生理狀態、病理因素及成像技術等的影響。針對這一問題，劉國兵等[6］已將各種影響肝臟FDG攝取的因素加以綜述，但對于淋巴瘤患者，尤其是化療后出現脂肪肝的淋巴瘤

患者中肝臟FDG攝取變化尚缺乏相關性研究。因此，本研究旨在探討淋巴瘤患者中化療相關性脂肪肝的肝臟FDG攝取變化及其與脂肪肝嚴重程度的關系。

1 資料和方法

1.1 研究對象

納入2014年12月—2017年6月于中山大學腫瘤防治中心確診并化療的淋巴瘤患者。納入標準：① 年齡≥18歲；② 經中山大學腫瘤防治中心初診、病理學檢查確診，并進行化療的淋巴瘤患者；③ 化療前（PET0）和化療后（PET1）均在核醫學科行全身PET/CT檢查，且檢查前未行任何治療，如化療、放療；④ 化療前無脂肪肝而化療后出現脂肪肝。排除標準：① 化療前存在脂肪肝；② 肝臟伴有惡性病變；③ FDG注射前血糖≥11.0 mmol/L（200 mg/dL）；④ 除淋巴瘤外伴有第二種惡性腫瘤；⑤ 行PET/CT檢查時手臂未能上舉至頭頂而導致人工偽影；⑥ 數據缺失者。記錄患者年齡、性別、淋巴瘤病理類型、Ann Arbor分期、國際預后指數（international prognostic index，IPI）及化療療程數。本研究通過醫院倫理委員會的審核批準，并免除簽署知情同意書。

1.2 18F-FDG PET/CT顯像

采用SIEMENS Biograph mCT 64 slice進行顯像，18F-FDG放射化學純度＞95%（北京原子高科股份有限公司）。每名受檢者檢查前需禁食6 h，檢測其指尖血糖、身高及體質量。PET/CT顯像前，每名受檢者需口服500 mL對比劑，使用靜脈留置裝置注射18F-FDG（0.1 mCi/kg），安靜狀態下休息55～90 min，排空膀胱后進行PET/CT顯像。掃描范圍為顱頂至大腿中段，必要時加掃雙下肢。首先進行螺旋CT檢查，參數為：有效管電流180 mA，管電壓120 kV，準直器32 mm×1.2 mm，螺距0.8，球管單圈旋轉時間0.5 s，層厚5 mm。然后進行PET數據采集，PET發射掃描采用2D采集，2 min/床位。PET圖像重建采用tureX plus飛行時間（ultra HD-PET）的三維重建算法，經過2次迭代和21個子集，并進行濾波，生成PET圖像，圖像衰減校正采用CT掃描數據。

1.3 勾畫感興趣容積（volume of interest，VOI）

所有圖像均于Syngo.via（SIEMENS Healthcare）工作站進行分析，由2名有經驗的PET/CT診斷醫師共同閱片。每個患者的PET/CT圖像均放置3個VOI，即肝臟、脾臟和縱隔血池。肝臟、脾臟的VOI定義為一置于肝右葉的直徑為3 cm的自動勾畫球體，避開可見的大血管；縱隔血池VOI定義為降主動脈一直徑1 cm、高2 cm的自動勾畫圓柱體，避開血管壁。記錄每個VOI的標準攝取值（standard uptake value，SUV）和瘦體標準化攝取值（standard uptake value normalized to lean body mass，SUL）的最大值和平均值，以及肝平均CT值。脂肪肝的診斷標準為肝臟CT值≤42 HU，根據肝/脾CT值將脂肪肝分為輕、中及重度脂肪肝。輕度：0.75＜肝/脾CT值≤1.0；中度：0.5＜肝/脾CT值≤0.75；重度：肝/脾CT值≤0.5。

1.4 統計學處理

2 結 果

納入85例患者，平均年齡（42.5±14.7）歲，共進行170次PET/CT掃描，包括38例NK/T細胞淋巴瘤，18例彌漫大B細胞淋巴瘤，10例濾泡性淋巴瘤，7例霍奇金淋巴瘤及其他類型。大多數患者（66例）處于化療早、中期。

將BMI、肝臟及縱隔血池FDG攝取（包括SUVmean、SULmean）進行配對t檢驗，結果詳見表1。

表1 非脂肪肝組與脂肪肝組BMI、肝臟及縱隔代謝指標的比較

兩組之間B M I差異無統計學意義（22.6±3.9、22.6±3.9，P=0.828）；PET1（SUVmean為1.98±0.51，SULmean為1.54±0.34）的肝臟FDG攝取比PET0（SUVmean為2.21±0.43，SULmean為1.74±0.34）減低，差異有統計學意義（P均＜0.001）。典型患者如圖1所示。

兩組縱隔血池FDG攝取差異無統計學意義（SUVmean：1.43±0.33、1.41±0.33，P=0.682；SULmean：1.11±0.23、1.11±0.25，P=0.939）。

圖1 NK/T細胞淋巴瘤患者，女性，25歲

85例患者中，輕、中及重度脂肪肝分別為41例（48.2%）、29例（34.1%）和15例（17.6%）。對3組的肝FDG攝取進行單因素方差分析，3組的SUVmean分別為2.15±0.46、1.88±0.59、1.68±0.31（P=0.004），SULmean分別為1.65±0.30、1.47±0.39、1.35±0.22（P=0.005）。從PET0到PET1，肝臟FDG攝取減低的平均差值按輕度脂肪肝（SUVmean為0.08±0.49，SULmean為0.10±0.37）、中度脂肪肝（SUVmean為0.31±0.70，SULmean為0.27±0.54）、重度脂肪肝（SUVmean為0.50±0.33，SULmean為0.39±0.22）依次遞增（P值均為0.003）。兩兩比較，發現重度組比輕度組下降幅度更大，差異有統計學意義（P=0.002），而輕度與中度、中度與重度組比較差異均無統計學意義（P均＞0.05）。3組脂肪肝縱隔血池FDG攝取的差異無統計學意義（P均＞0.05）。

3 討 論

對于脂肪肝是否影響肝臟FDG攝取已有不少研究，但尚無定論[7-12］。Abikhzer等[8］通過前瞻性病例-對照研究，分析37例患者肝臟FDG攝取與脂肪肝的關系，認為脂肪肝比正常肝臟的FDG攝取減低。Keramida等[9］回顧性分析304例患者，發現脂肪肝的肝臟FDG攝取較正常肝臟升高，推斷可能與炎性反應相關。Liu等[11］探討了人群中血脂、BMI及脂肪肝對肝臟代謝的綜合影響，結果顯示肝臟代謝受多種因素的影響，且輕、中度脂肪肝引起肝臟FDG攝取增高，而重度脂肪肝引起肝臟FDG攝取減低。Abele等[7］回顧性分析119例非脂肪肝患者和23例脂肪肝患者，發現脂肪肝的肝臟SUV與正常肝臟相比差異無統計學意義。爭議為何長期存在，筆者認為這得從脂肪肝疾病進展過程進行分析。

根據脂肪肝的疾病發生、發展過程，可以將其分為單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化、脂肪性肝硬化。發生單純性脂肪肝時，由于肝細胞內脂類物質堆積，肝細胞腫大，稀釋了肝內FDG攝取，或者由于脂類物質堆積的肝細胞攝取功能減低，導致肝臟SUV減低；進展為脂肪性肝炎時，炎性反應細胞的浸潤導致肝臟SUV升高；而脂肪性肝纖維化和脂肪性肝硬化同時伴有脂類物質堆積、炎性反應細胞浸潤，甚至肝細胞壞死，3者所占比例不同，導致的肝臟SUV變化也可能不同。

既往各項研究的研究對象差異大，有健康體檢肥胖患者、接受不同治療后的惡性腫瘤患者等。因此，雖然都是脂肪肝，但脂肪肝病因不同、所處階段不一致，可能引起不同的代謝變化。

本研究均為與淋巴瘤化療相關的脂肪肝，本質上屬于藥物性脂肪肝，而藥物性脂肪肝是一類一過性可逆性疾病[13］。研究表明，絕大多數藥物性脂肪肝為單純性脂肪肝，很少出現脂肪性肝炎[14］。本研究中的淋巴瘤化療相關性脂肪肝也絕大多數為單純性脂肪肝，肝臟FDG攝取減低，而重度脂肪肝中脂肪細胞堆積較輕、中度脂肪肝嚴重，肝臟FDG攝取減低也更明顯。

本研究結果與既往研究有所不同，主要在于本研究主要針對淋巴瘤化療相關性脂肪肝進行探討，且采用自身對照方法（既往研究未采用過）。由于肝臟代謝容易受各種因素的影響，筆者認為自身對照能減少部分個體生理狀態造成的潛在影響。

Salomon等[12］的研究證實，與脂肪肝密切相關的BMI與肝臟FDG攝取呈現相關性，Lin等[10］的研究也得出了相應結論。本研究的研究對象均為化療相關性脂肪肝，肥胖并非引起該類型脂肪肝的因素，故BMI在化療前后差異無統計學意義，而普通人群所患脂肪肝更多是由于肥胖、糖尿病及高血脂等導致的長期慢性改變。另外，為減少BMI可能造成的影響，本研究還納入了SUL，發現與SUV變化一致。歐洲核醫學協會（European Association of Nuclear Medicine，EANM）最新制定的18F-FDG PET/CT腫瘤顯像規范化應用指南中，推薦使用SUL作為FDG PET/CT顯像的定量指標[15］。

迄今為止，針對淋巴瘤人群的脂肪肝與肝臟FDG代謝關系的研究仍很少。由于肝臟代謝是Lugano標準中多維爾評分5分法的重要參考臟器，而多維爾評分是淋巴瘤療效評價標準，所以明確淋巴瘤患者脂肪肝對肝臟代謝的影響十分重要。最近，Salomon等[12］評估了227例淋巴瘤患者358次PET/CT檢查中脂肪肝對肝臟FDG攝取的影響及其對多維爾評分的影響，發現理論上肝脂肪變性確實是影響肝臟代謝的因素，與非脂肪肝組相比，脂肪肝組的肝臟SULmax降低近30%。因此，在臨床工作中，對于病灶與肝臟背景代謝差值＜30%的多維爾評分4分的患者，需結合更多的臨床資料進行綜合評估。但該研究中非脂肪肝組（200/227）與脂肪肝組（27/227）患者數量相差懸殊，可能導致結果偏倚。本研究證實淋巴瘤化療相關性脂肪肝的肝臟FDG攝取減低，但其是否引起多維爾評分的變化尚需進一步研究。

本研究通過自身對照方法，發現淋巴瘤化療相關性脂肪肝的肝臟FDG攝取比化療前正常肝臟減低，但縱隔血池代謝未受影響，且重度脂肪肝組的肝臟FDG攝取減低程度較輕度脂肪肝組明顯。提示在臨床工作中對淋巴瘤進行療效評估特別是對多維爾評分為3分和4分的患者進行判定時，要注意化療相關性脂肪肝引起肝臟FDG攝取減低帶來的影響，尤其是出現重度脂肪肝時。

本研究存在以下不足：首先納入的脂肪肝患者均無病理學檢查結果，無法明確其脂肪肝所處階段；其次為回顧性分析，容易受到一些不可控因素的影響。針對以上不足，可進一步建立動物模型或進行前瞻性研究，深入探討淋巴瘤患者脂肪肝組織的FDG代謝分布變化及其對多維爾評分的影響，以期為臨床提供更可靠確切的療效評估。