烏司他丁對膿毒性休克病人肺毛細血管通透性和復蘇效果的影響

周帆，黃云峰，王光林

膿毒性休克是一種急性危重性疾病，也是臨床治療的難題，雖然研究較多，但是對其病理、生理機制尚不明確，病死率較高，嚴重威脅病人的生命[1]。膿毒性休克多伴隨全身炎癥反應綜合征，出現毛細血管通透性增加，及時恢復有效循環、使病人復蘇，是改善病人病情的關鍵[2]。但是，復蘇過程中會應用遠超生理需求量的液體，會導致血管外肺水增加，氧合作用障礙、心臟負荷增加、組織水腫等，給復蘇帶來較大影響[3]。烏司他丁是膿毒癥病人常用的治療藥物，具有廣譜酶抑制作用。其還具有抗感染、抗氧化、免疫抑制等作用[4]。近年來，有些研究指出，烏司他丁可以通過抑制炎癥反應來縮短病人休克恢復時間。因此，本研究進一步明確烏司他丁在膿毒性休克中的作用，觀察其對肺毛細血管通透性和復蘇效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2014年3月到2017年3月黃岡市中心醫院重癥醫學科收治的膿毒性休克病人70例的臨床資料，納入標準：均符合膿毒性休克的診斷標準[5]。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求,征得病人或其近親屬同意并簽署知情同意書。排除標準：惡性腫瘤者、嚴重心臟原發性疾病者、原發性肝功能異常者，對藥物過敏者。根據是否給予烏司他丁將病人分為研究組，研究組36例，男性20例，女性16例；年齡范圍為45～75歲；年齡(58.3±5.2)歲；急性生理學及慢性健康狀況評分系統(Acute physiology and chronic health evaluation system，APACHE Ⅱ)評分范圍為28～32分，評分(30.4±1.4)分；病因：腹腔感染者22例，肺部感染者11例，植入物感染者3例。對照組34例，男性19例，女性15例；年齡范圍為44～75歲，年齡(57.9±4.7)歲；APACHE Ⅱ評分范圍為28～32分，評分(30.5±1.3)分；病因：腹腔感染者20例，肺部感染者12例，植入物感染者2例。兩組病人性別(χ2=0.056,P=0.813)、年齡(t=0.342,P=0.733)、APACHE Ⅱ(t=-0.314,P=0.754)、病因(χ2=0.390,P=0.823)等一般資料比較差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 方法兩組病人根據膿毒性休克的診療標準治療，均常規進行體液復蘇、機械通氣、抗感染治療，并根據病人的情況給予補充電解質等。研究組：在上述基礎上給予烏司他丁(廣東天普生化醫藥股份有限公司，批號031612044)治療，每次30萬U，靜脈注射，每天3次。

1.3 觀察指標應用脈搏指示連續心排出量測定法測定治療前及治療24 h后血管外肺水指數(PVPI)、肺血管通透性指數(EVLWI)、心輸出量(CI)、中心靜脈壓(CVP)、外周血管阻力指數(SVRI)。觀察治療過程中輸入的晶體液總量、膠體液總量、清蛋白量、血管活性藥物使用評分[6](平均動脈血壓<70 mmHg為1分；多巴胺≤5 μg·kg-1·min-1或者應用多巴酚丁胺為2分；多巴胺>5 μg·kg-1·min-1或者應用腎上腺素≤0.1 μg·kg-1·min-1或者應用去甲腎上腺素≤0.1 μg·kg-1·min-1為3分；多巴胺>15 μg·kg-1·min-1或者應用腎上腺素>0.1 μg·kg-1·min-1或者去甲腎上腺素>0.1 μg·kg-1·min-1為4分)，觀察兩組治療前和治療24 h后氧合作用，吸入氧濃度低于50%時采用動脈血氧分壓，當氧濃度≥50%時則應用肺泡-動脈氧分壓差表示，比較兩組治療前和治療24 h后乳酸水平、C反應蛋白(CRP)和降鈣素原(PCT)水平。

2 結果

2.1 血流動力學比較研究組PVPI、EVLWI改善優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組治療CVP、CI、SVRI改善情況比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 膿毒性休克病人70例治療前、后血流動力學指標改善情況比較

2.2 輸入液體情況比較研究組膠體液體總量和清蛋白用量低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組晶體液體總量和血管活性藥物使用評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組治療24 h期間液體應用情況比較

2.3 氧合作用、乳酸及炎性指標比較研究組氧合作用、乳酸改善優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組炎性指標比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組氧合作用、乳酸和炎性指標比較

3 討論

隨著對膿毒性休克的逐漸認識，歐洲重癥監護協會認為,確診為膿毒癥且伴隨持續性的低血壓，就可以進行容量復蘇治療，但是仍然需要使用升壓藥[7]，這提示了微循環的重要性，不能僅僅著眼于大循環，在穩定大循環的基礎上積極改善微循環具有重要意義。膿毒性休克發生的病理基礎是有效循環血容量減少，維護有效循環血容量需要考慮以下幾個方面[8-9]，即(1)血容量：膿毒性休克多因攝入和補充不足，且有大量炎性液體滲出，組織間隙液體增加，有效循環血容量減少，因此恢復有效循環血容量是復蘇的關鍵；(2)心臟泵血：膿毒性休克病人多伴隨心肌損害，心臟泵血能力降低，心排出量減少，導致血液降低、器官血流重新分配，組織有效血流灌注減少，導致器官功能障礙；(3)外周循環阻力：膿毒性休克早期，病人會出現代償作用，外周血管收縮、外周阻力增加，不利于血液循環，隨著病情的發展，缺氧、酸中毒會明顯夾雜著發生。因此，早期恢復血容量也需注意這三個方面。

烏司他丁是從人的尿液中提取出來的尿蛋白酶抑制劑，對多種蛋白酶活性具有抑制作用，穩定溶酶體膜，對溶酶體酶、多種炎性因子釋放具有抑制作用，清除氧自由基，對免疫功能也有改善作用。烏司他丁對內皮功能具有保護功能[10-11]：(1)烏司他丁可以抑制膿毒癥病理過程中的a1蛋白酶抑制劑的氧化滅活，抑制中性粒細胞彈性蛋白酶活性，降低對內皮細胞損傷；(2)烏司他丁可以下調細胞間黏附分子表達，降低白細胞、血管內皮細胞之間的黏附，減輕對血管內皮的損傷作用；(3)烏司他丁可以減輕血栓調節蛋白，對內皮細胞具有保護作用；(4)烏司他丁能抑制血管內皮細胞生長因子表達，降低內皮細胞數量，延緩內皮損傷，改善血管的通透性。本研究根據是否應用烏司他丁治療分為兩組，研究發現，研究組血流動力學改善明顯優于對照組，說明烏司他丁治療膿毒性休克效果較好，能有效降低血管通透性，改善病人血流動力學。分析其原因為[12]烏司他丁可以從多個方面改善內皮功能，降低血管損傷作用，進而改善血管通透性，因此病人血流動力學改善明顯。本研究還發現，研究組膠體液總量和清蛋白輸入量較少，氧合作用和乳酸優于對照組，說明烏司他丁治療膿毒性休克能降低膠體液輸入量和清蛋白輸入量，改善氧合作用，分析其原因為烏司他丁能有效改善血管通透性，因此滲漏較少，復蘇需要的膠體液量、清蛋白量較少，而血管通透性改善，血流動力學好轉，有效循環血量改善，因此氧合作用明顯改善，代謝也會改善，乳酸產生減少。

綜上所述，烏司他丁治療膿毒性休克效果較好，能有效改善肺毛細血管通透性，改善血流動力學，增強復蘇效果。