促性腺激素釋放激素類似物聯合生長激素治療特發性中樞性性早熟的臨床效果

鐘秀玲 李柳韶 李玉鳳

[摘要]目的 探討促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）聯合生長激素（rhGH）對特發性中樞性性早熟（ICPP）患兒的治療效果及對其身高、雌二醇（E2）、黃體生成激素（LH）水平的影響。方法 選取2015年1月～2017年6月東莞市婦幼保健院收治的68例ICPP女性患兒，根據用藥情況不同分為實驗組（35例）和對照組（33例）。對照組使用GnRHa進行治療，實驗組在對照組的基礎上使用rhGH治療，比較兩組患兒治療前后的身高、預測成年身高（PAH）、身高標準差分值（HtSDSBA）及LH、卵泡刺激素（FSH）、E2水平。結果 兩組治療前的身高、PAH及HtSDSBA比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組治療后的身高、PAH與HtSDSBA均高于治療前，且實驗組治療后的身高、PAH與HtSDSBA均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組治療前GnRHa激發試驗60 min的LH、FSH、基礎E2水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組治療后的LH、FSH、基礎E2水平均低于治療前，且實驗組治療后的LH、FSH、基礎E2水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 GnRHa聯合rhGH治療能明顯改善ICPP患兒的成年預測身高和體內E2、LH水平，且藥物穩定、安全性高。對于預測成年身高不理想的患兒，可以投入使用。

[關鍵詞]促性腺激素釋放激素類似物；生長激素；性早熟；雌二醇；黃體生成激素

[中圖分類號] R729 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2019）4（b）-0008-04

[Abstract] Objective To investigate the therapeutic effect of Gonadotropin-releasing Hormone Analogue （GnRHa） combined with Growth Hormone （rhGH） on children with idiopathic central precocious puberty （ICPP） and its influence on their height， estradiol （E2） and luteinizing hormone （LH）. Methods A total of 68 cases of ICPP female children admitted to Maternal and Child Health Care Hospital of Dongguan City from January 2015 to June 2017 were selected and divided into the experimental group （35 cases） and the control group （33 cases） according to different medication conditions. The control group was treated with GnRHa， and the experimental group was treated with rhGH on the basis of the control group. The height， predicted adult height （PAH）， standard difference of height （HtSDSBA）， and the levels of LH， follicle stimulating hormone （FSH） and E2 before and after treatment of the two groups were compared. Results There were no significant differences in height， PAH and HtSDSBA between the two groups before treatment （P>0.05）. After treatment， the height， PAH and HtSDSBA of the two groups were higher than those before treatment， which in the experimental group were higher than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the levels of LH， FSH after 60 minutes of GnRHa stimulation test and base E2 between the twol group before treatment （P>0.05）. After treatment， the levels of LH， FSH and base E2 in the two groups were higher than those before treatment， and which in the experimental group were higher than those in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence rate of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion GnRHa combined with rhGH can significantly improve the predicted height of ICPP children， the levels of E2 and LH in vivo， and the drug is stable and safe. It can be put into use in children with unsatisfactory predicted adult height.

[Key words] Gonadotropin-releasing Hormone Analogues； Growth Hormone； Precocious puberty； Estradiol； Luteinizing hormone

特發性中樞性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）是一種常見的內分泌疾病，多發生在女性兒童中[1]。ICPP會促使患兒的骨骼發育快于正常兒童，導致部分患兒出現比正常兒童提前閉合骨骺的現象[2]，對患兒成年后的最終身高造成較大影響。目前，在ICPP治療中，促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）被認為是效果最顯著的藥物[3-4]，但GnRHa藥物本身對患兒的機體生長也有抑制作用，所以不能有效地改善患兒成年后的最終身高[5]。本研究對68例在東莞市婦幼保健院進行治療的ICPP患兒進行分組，觀察單獨使用GnRHa和GnRHa與rhGH聯合使用對ICPP患兒的治療效果及對患兒身高、雌二醇（E2）、黃體生成激素（LH）水平的影響，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年1月～2017年6月東莞市婦幼保健院收治的68例ICPP女性患兒作為研究對象，根據知情同意及用藥情況的不同分為實驗組（35例）和對照組（33例）。對照組中，年齡8～10歲，平均（9.1±0.4）歲；平均初次發病年齡（8.13±0.88）歲；平均初始治療年齡（9.08±0.54）歲；平均治療時間（1.59±0.41）年；平均結束年齡（10.67±0.91）歲；初始治療乳房Tanner分期為B2～B3期；平均遺傳靶身高（155.45±8.62）cm。實驗組中，年齡8～10歲，平均（9.2±0.6）歲；平均初次發病年齡（8.25±0.76）歲；平均初始治療年齡（9.28±0.41）歲；平均治療時間（1.63±0.43）年；平均結束年齡（10.91±0.89）歲；初次治療乳房Tanner分期為B2～B3期；平均遺傳靶身高（154.64±7.66）cm。兩組患兒的治療時間均超過1年。納入標準：對全部患兒進行相應檢查檢驗，例如B超、左手腕關節正位片、垂體MRI、甲狀腺和肝腎功能，最終進行GnRH激發試驗，確定為ICPP患兒；兩組患兒進入觀察實驗前均進行了半年的GnRHa抑制性早熟治療，身高增長均<5 cm/年。排除標準：存在生長激素缺乏情況。兩組患兒的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性?；純罕O護人均知情并同意本實驗研究，同時經過醫院醫學倫理委員會批準。

1.2方法

對照組患兒單獨使用GnRHa（輝凌制藥，進口藥品注冊證號：H20140123，規格：3.75 mg/支）進行治療，采用GnRHa進行肌內注射，第一次用藥劑量為100 μg/kg，28 d后，進行二次注射，用藥劑量為60～80 μg/kg，以此類推進行后續注射。實驗組在對照組用藥基礎上，使用rhGH[安徽安科生物工程（集團）股份有限公司，國藥準字 s20093035，規格：6 IU/（2 mg·支）進行皮下注射，用藥次數為每天1次，每周的用藥劑量控制在0.3 mg/kg，用藥時間為睡前30 min。兩組的治療時間均需要超過1年。治療3個月后，對兩組患兒進行GnRH激發試驗，同時檢測身高、基礎E2水平的變化，實驗組此外要進行肝、腎、甲狀腺功能及血尿常規的檢測，并需檢測胰島素生長因子、空腹血糖、空腹胰島素和糖化血紅蛋白是否處于異常狀態。對兩組患兒的成年身高進行預測，并且在所有患兒治療結束時進行相關指標的全面檢查。

1.3療效判斷標準

①身體指標：對兩組患兒治療前后的身體指標進行檢測，包括年齡、身高、預測成年身高（PAH）和身高標準差分值（HtSDSBA），BA使用CHN骨齡評估系統測定，PAH使用Bayley-Pinneau法預測，遺傳靶身高=1/2（父親身高+母親身高-13）cm；，HtSDSBA=（測量身高-同齡平均身高）/同齡身高標準差[5]。②體內性激素水平指標：在初始治療時間及治療結束時兩個時間點，均抽取患兒空腹的基礎E2水平，并進行GnRHa激發試驗，抽取激發后60 min的LH、卵泡刺激素（FSH）水平，對比兩組患兒的E2、LH、FSH水平治療前后的變化情況。③不良反應：主要包括激素水平降低、瘙癢紅疹等皮膚局部變態反應。

1.4統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，不符合正態分布者轉換為正態分布后行統計學分析；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患兒治療前后體內各指標變化情況的比較

兩組治療前的身高、PAH及HtSDSBA比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組治療后的身高、PAH及HtSDSBA均高于治療前，且實驗組治療后的身高、PAH與HtSDSBA均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患兒治療前后體內性激素水平變化情況的比較

兩組治療前的LH、FSH（激發試驗60 min數值）、基礎E2水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組治療后的LH、FSH（激發試驗60 min數值）、基礎E2水平均低于治療前，且實驗組治療后的LH、FSH（激發試驗60 min數值）、基礎E2水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患兒不良反應發生率的比較

對照組患兒無明顯不良反應發生，而研究組患兒有1例有局部瘙癢以及片狀紅疹，未做任何處理，僅密切觀察，1 d后癥狀消失，兩組間的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

3討論

近年來，隨著現代社會的迅速發展，人們在加快經濟建設的同時，也逐漸提高了自己的生活質量。而生活水平的提高以及家庭飲食的變化，導致兒童的問題也越來越突出[6]。其中，兒童中樞性性早熟的發病率在臨床上呈逐年上升的趨勢。當前，有部分的臨床研究顯示，如LH、FSH、E2等性激素分泌異常是因為下丘腦-垂體-性腺反饋功能異常導致的，而這就是兒童中樞性性早熟發病的主要機制[7]。因此，臨床上經常將機體內LH、FSH、E2水平作為評價兒童中樞性性早熟的治療效果的重要指標[8-9]。本實驗參照文獻結合實際情況，將GnRHa激發試驗60 min的LH、FSH及基礎E2水平作為療效指標，用以評價聯合使用GnRHa與rhGH對ICPP患兒的治療[10]。本研究結果顯示，對照組和實驗組患兒治療前的LH、FSH、E2水平比較，差異無統計學意義（P>0.05），在接受治療后，LH、FSH、E2水平有明顯變化，差異有統計學意義（P<0.05），且實驗組比對照組的變化值更明顯，差異有統計學意義（P<0.05），進一步提示在臨床上對ICPP患兒的治療，聯用GnRHa與rhGH不僅可以顯著改善ICPP患兒體內的激素代謝，同時也可以有效提高臨床上的治療效果[11]。

性早熟指的是兒童的發育生長出現異常狀況，第二性征出現較早[12]。臨床上性早熟女孩的發病率遠遠高于男孩，研究顯示性早熟的臨床發病率越來越高，是內分泌科臨床的多發病和常見病[13]。該病的典型危害體現在以下兩個方面，一方面是出現第二性征的時候，患兒性意識以及認知水平仍然比較低級，容易導致患兒出現焦慮、恐懼以及煩躁問題，給家長以及學校照顧帶來不良影響；另一方面是因為患兒的骨骼加速生長，導致骨骺提前融合，容易導致患兒的身高低于同齡人。早期發現食療可以延期第二性征，避免骨骼早期成熟，從而推遲骨骺的閉合時間，其能夠提高患兒的身高以及生育功能[14]。有效治療可以抑制LH分泌，使性腺暫停發育、性激素分泌回至青春前期狀態，從而延緩骨骺的增長和融合，盡可能達到延長生長年限、改善最終成年期身高的目的。HPGA軸啟動提前可以說是導致性早熟出現的一個關鍵影響因素[15]。治療ICPP患兒，最終是想要達到增高患兒最終成年身高的目的。臨床上對于ICPP患兒治療，首選GnRHa，其作用機制為下調垂體促性腺激素釋放激素受體，從而減少LH及FSH分泌。但在GnRHa作為首選治療藥物的同時，藥物本身會使垂體分泌生長激素的峰值明顯降低，從而限制患兒的身高增長速度，最終對身高增長又有不利的一面[16]。有研究表示，ICPP患兒在治療后的身高甚至低于遺傳靶身高[17]。國內外有研究發現，聯合使用GnRHa和rhGH可以在一定程度上改善GnRHa對患兒生長的抑制作用[18]，但聯合使用GnRHa和rhGH的臨床治療效果以及藥物聯合使用的安全性還需要做進一步的實驗與觀察。本實驗在設計探討GnRHa聯合rhGH使用對ICPP患兒的治療效果實驗時，一開始就將生長激素缺乏的患兒排除，使得在實驗初始，納入研究對象時就保證了實驗組和對照組患兒的一般資料基本一致，具有可比性，這樣做可以盡量保證實驗結果更加精確，達到減少實驗偏差的目的[19]。本研究結果顯示，對照組和實驗組患兒治療前的體內各指標比較，差異無統計學意義（P>0.05），接受治療后，兩組患兒的PAH均有明顯改善，差異有統計學意義（P<0.05）；對照組和實驗組患兒接受治療后的PAH改變量為增加（1.93±1.74）cm和（3.08±1.63）cm，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組治療后的HtSDSBA有明顯變化，差異有統計學意義（P<0.05），且實驗組比對照組的變化值更明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。對照組患兒無明顯不良反應發生，而研究組患兒有1例患兒有局部瘙癢以及片狀紅疹，未做任何處理，僅密切觀察，1 d后癥狀消失，兩組的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），提示GnRHa和rhGH以及兩者聯合使用治療有一定的安全性。但是，由于本實驗的樣本總量較小，且治療時間較短，臨床得到的效果也只是短期效果[20-21]；而且聯合用藥價格昂貴，長期應用超生理劑量的rhGH，應嚴格把握指征，密切監控。

綜上所述，GnRHa聯合rhGH治療能明顯改善ICPP患兒的成年預測身高和體內E2、LH水平，且藥物穩定、安全性高，在家長知情同意的情況下，可以考慮投入臨床使用。

[參考文獻]

[1]劉月影，馬亞萍，金祉延，等.家庭環境和教養方式對女童特發性中樞性性早熟的影響[J].中國學校衛生，2016，37（9）：1406-1408.

[2]侍學琴，周沖.骨齡指數在兒童性早熟診斷中的價值分析[J].醫藥前沿，2017，7（28）：186.

[3]Wang M，Zhang Y，Lan D，et al.The efficacy of GnRHa alone or in combination with rhGH for the treatment of Chinese children with central precocious puberty[J].Sci Rep，2016，6（5）：24 259-24 263.

[4]金獻江，羅越，吳慧平.促性腺激素釋放激素類似物對特發性中樞性性早熟女童體質指數及骨代謝標志物水平的影響[J].中國全科醫學，2016，19（9）：1049-1052.

[5]黃昀.GnRHa與rhGH聯合干預兒童中樞性性早熟的療效觀察[J].浙江臨床醫學，2015，17（1）：63-64.

[6]Yoon JW，Park HA，Lee J，et al.The influence of gonadotropin-releasing hormone agonists on anthropometric change in girls with central precocious puberty[J].Kor J Ped，2017，60（12）：389-395.

[7]程雙喜，郭濤波，陳靄信.兒童性早熟診斷中性激素檢測的臨床應用分析[J].中國醫學創新，2016，13（6）：116-119.

[8]張倩茹，陳瑞敏，蔡春艷，等.促性腺激素釋放激素類似物治療對特發性中樞性性早熟女性患兒遠期糖脂代謝及性腺軸功能影響觀察[J].中國實用兒科雜志，2017，32（12）：933-936.

[9]Swaiss HH，Khawaja NM，Farahid OH，et al.Effect of gonadotropin-releasing hormone analogue on final adult height among Jordanian children with precocious puberty[J].Sa Med J，2017，38（11）：1101-1105.

[10]梁雁，羅小平.促性腺激素釋放激素類似物治療中樞性性早熟遠期效果的系統綜述[J].中國循證兒科雜志，2017， 12（5）：392-396.

[11]趙岫，張琴，高曉杰.基因重組人生長激素對GnRHa治療中生長減速的特發性中樞性性早熟患兒身高的影響[J].山東醫藥，2011，51（44）：60-61.

[12]中華人民共和國衛生部.性早熟診療指南（試行）[衛辦醫政發（195）號][J].中國兒童保健雜志，2011，19（4）：390-392.

[13]Klein KO，Dragnic S，Soliman AM，et al.Predictors of bone maturation，growth rate and adult height in children with central precocious puberty treated with depot leuprolide acetate[J].J Ped Endocrinol Met JPEM，2018，5（2）1908-1915.

[14]蘇喆，杜敏聯.促性腺激素釋放激素類似物治療87例特發性中樞性性早熟女孩的長期觀察：對成年身高、體重指數、骨礦質含量和生育功能的影響[J].中華內分泌代謝雜志，2008，24（2）：217-219.

[15]中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組，《中華兒科雜志》編輯委員會.中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）[J].中華兒科雜志，2015，53（6）：412-418.

[16]黃飛軒，李立，羅劍平.促性腺激素釋放激素類似物與重組人生長激素聯合治療小兒特發性中樞性性早熟的初步研究[J].廣州醫學院學報，2016，44（3）：86-88.

[17]Lin C.Effect of Jinjiasanjie Pill on the levels of sex hormone LH，FSH and E2 in children with central precocious puberty[J].Heilongjiang Med J，2017，30（5）：98-103.

[18]黃飛軒，李立，羅劍平.促性腺激素釋放激素類似物與重組人生長激素聯合治療小兒特發性中樞性性早熟的初步研究[J].廣州醫科大學學報，2016，44（3）：86-88.

[19]熊舒煜.rhGH單用或聯合GnRHa治療兒童和青春期矮身材的療效及其對代謝變化的影響[D].北京：北京協和醫學院，2017.

[20]劉毓，江超，高愛民，等.GnRHa治療女性中樞性性早熟療效及安全性觀察[J].中國婦幼保健，2016，31（10）：2059-2061.

[21]Yang L，Pediatrics DO.The value of the LH peak in LHRH stimulation test in diagnosis the curative effect of the GnRHa in treatment of the precocious puberty girls[J].Gen App Biol，2016，9（13）：1989-1995.

（收稿日期：2018-11-08 本文編輯：祁海文）