養(yǎng)心定悸膠囊聯(lián)合阿替普酶治療心源性腦梗死療效觀察*

謝 琛，劉靜茹，韓 紅，孫木華，侯麗敏

（河北省邢臺(tái)市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 邢臺(tái) 054001）

心源性腦梗死（cardiogenic cerebral embolism，CCE）是指因心源性的栓子（微栓子）經(jīng)血液循環(huán)運(yùn)行至腦動(dòng)脈，導(dǎo)致腦動(dòng)脈局部阻塞，引起相應(yīng)供血區(qū)域腦組織缺血，從而導(dǎo)致腦梗死［1］。因CCE導(dǎo)致的腦梗死約占全部缺血性腦卒中的20%［2］。在導(dǎo)致CCE的栓子來(lái)源中，房顫是常見(jiàn)原因，約10%的缺血性卒中和50%的心源性栓塞與房顫有關(guān)［3］。與其他類型腦卒中比較，合并房顫的CCE神經(jīng)功能缺損發(fā)病率和致殘率更高，且伴有明顯胸悶、心悸、氣短等不適癥狀，患者綜合危險(xiǎn)性更高［4］。溶栓治療是包括CCE在內(nèi)的急性腦梗死發(fā)病期促進(jìn)腦梗死半暗帶組織周邊血流恢復(fù)的首選措施，對(duì)于適合溶栓的CCE患者至關(guān)重要［5］。重組組織型纖溶酶原激活劑（rtPA）和尿激酶是目前常用的溶栓藥物，可在發(fā)病時(shí)間窗4.5 h內(nèi)或6 h內(nèi)有效改善缺血半暗帶腦組織，促進(jìn)梗死后神經(jīng)功能的恢復(fù)［6］。CCE患者應(yīng)用rtPA溶栓治療后，胸悶、心悸、氣短等癥狀仍不能完全改善［7］。養(yǎng)心定悸膠囊是臨床常用的治療心中悸動(dòng)、氣血虛少等癥狀的藥物，具有定悸復(fù)脈、益氣養(yǎng)血功效［8］。本研究中采用養(yǎng)心定悸膠囊聯(lián)合阿替普酶溶栓治療CCE，療效較好。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合 CCE診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］；既往病史、心電圖及心臟彩超等檢查均證實(shí)長(zhǎng)期存在下列心臟疾病，心房顫動(dòng)（陣發(fā)性或持續(xù)性或永久性）、心臟瓣膜病、風(fēng)濕性心臟病、感染性心內(nèi)膜炎、心肌梗死等；年齡40～80歲；發(fā)病時(shí)間不短于30 min，且發(fā)病時(shí)間窗在6 h以內(nèi)；既往無(wú)明顯肝腎功能異常及相關(guān)藥物禁忌證；美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分為4～25分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：確診為腦出血；3個(gè)月內(nèi)存在卒中發(fā)病史或既往卒中遺留有明顯神經(jīng)功能障礙；6個(gè)月內(nèi)患明顯出血性疾病；合并重度房顫外的其他類型心律失常、嚴(yán)重心力衰竭、重度心肺功能不全；嚴(yán)重肝、腎功能不全；血小板水平或凝血功能異常。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2014年3月至2016年12月就診的CCE患者101例，隨機(jī)分為對(duì)照組（48例）和觀察組（53例）。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

1.2 方法

兩組患者均給予吸氧、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)、抗血小板聚集、降顱壓等常規(guī)治療。對(duì)照組患者給予注射用阿替普酶（德國(guó)勃林格殷格翰公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20110051，規(guī)格為每支 20 mg）0.9 mg ／kg（最大劑量為 90 mg）靜脈滴注，首劑量10%在最初1 min內(nèi)靜脈注射，其余劑量持續(xù)靜脈滴注1 h，用藥期間及用藥24 h內(nèi)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的病情變化。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用養(yǎng)心定悸膠囊（石藥控股集團(tuán)河北永豐藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z19991082，規(guī)格為每粒 0.5 g）口服，每次 4 g，每日 2次。高血壓患者根據(jù)血壓情況口服酒石酸美托洛爾片（阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32025391，規(guī)格為每片25 mg）每次25 mg，每日1次，晨服；高血脂患者給予阿托伐他汀鈣片（輝瑞愛(ài)爾蘭制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20120049）每次20 mg，晚餐后服用；糖尿病患者根據(jù)血糖情況給予鹽酸二甲雙胍片（天津飛鷹玉川藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020212，規(guī)格為每片0.25 g）每次0.25 g，每日2次。兩組均以20 d為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：患者溶栓后24 h復(fù)查頭顱CT或MRI，觀察顱內(nèi)出血發(fā)生率；分別于治療前及治療后行心電圖檢查；分別于治療前及治療后60 d清晨采取空腹靜脈血各8 mL，利用高速低溫離心機(jī)，3 000 r／min離心，分離血清；采用日本7150型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清D-二聚體、N末端B型腦利鈉肽原（NT-proBNP）水平。分別于治療前及治療后 12 h，24 h，7 d，20 d，60 d 采用NIHSS評(píng)分量表［9］評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能變化；分別于治療后 20，60 d 進(jìn)行改良 Rankin 評(píng)分（mRS）［10］，評(píng)價(jià)其后遺癥期神經(jīng)功能；中醫(yī)臨床證候評(píng)分［11］；以胸悶、心悸、氣短等癥狀發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間等在治療前和治療后60 d時(shí)進(jìn)行評(píng)分。

表1 兩組患者一般資料比較（X±s）

臨床療效［11］：顯效，靜息心電圖恢復(fù)正常；有效，靜息心電圖ST段下降，治療后回升1.5 mm以上，但仍未恢復(fù)正常，或主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波變淺達(dá)50%以上，或T波由平坦轉(zhuǎn)為直立，或房顫心律好轉(zhuǎn)50%以上；無(wú)效，靜息心電圖與治療前基本相同。前兩者合計(jì)為總有效。

不良反應(yīng)：記錄兩組患者治療過(guò)程中的血常規(guī)、肝腎功能及癥狀性顱內(nèi)出血、牙齦出血等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件處理。計(jì)量資料以X±s表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，行 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表5。患者治療過(guò)程中，對(duì)照組出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血3例，少量牙齦出血9例，不良反應(yīng)發(fā)生率為25.00%（12／48），觀察組分別發(fā)生4例和 12例，不良反應(yīng)發(fā)生率為30.19%（16／53）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.338，P＝0.561＞0.05）。

3 討論

CCE占全部急性缺血性腦卒中20% ～25%［12］，持續(xù)性或陣發(fā)性房顫、各種類型心臟瓣膜病、風(fēng)濕性心臟病、感染性心內(nèi)膜炎及心肌梗死等與CCE發(fā)病密切相關(guān)［13］。溶栓治療是CCE患者急性發(fā)病期最重要的治療手段，可有效清除血栓栓塞，短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)血流供應(yīng)。目前常用的溶栓藥物有rtPA和尿激酶［14］。阿替普酶是rtPA類型中最具代表性的藥物，也是目前唯一批準(zhǔn)并被推薦于治療急性缺血性腦卒中的一線藥物［15-16］，具有較強(qiáng)的針對(duì)纖維蛋白的特異性，能特異性與血栓栓子表面的纖維蛋白結(jié)合，導(dǎo)致纖溶酶形成，使血栓溶解［17］。但腦梗死急性期應(yīng)用阿替普酶溶栓，有少許患者發(fā)生顱內(nèi)出血，溶栓后1周內(nèi)顱內(nèi)出血的發(fā)生率甚至可達(dá)7.7%，在一定程度上限制了其后續(xù)的抗栓治療，影響神經(jīng)功能恢復(fù)［18-19］。養(yǎng)心定悸膠囊是臨床治療心悸、胸悶的常用藥物，出自醫(yī)圣張仲景《傷寒論》中名方炙甘草湯，由炙甘草、阿膠、紅參、生地黃、麥冬、黑芝麻、大棗、桂枝、生姜等組方，具有益氣養(yǎng)血、定悸復(fù)脈之功效［20］，可明顯改善快速性心律失常癥狀，毒副作用小，安全性高，可緩解病毒性心肌炎導(dǎo)致的心律失常，改善胸悶、氣短癥狀［21-22］。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%）］

表3 兩組患者血清 D-二聚體、NT-proBNP水平比較（X±s）

本研究結(jié)果顯示，養(yǎng)心定悸膠囊聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療CCE的總有效率明顯高于單純采用阿替普酶（P＜0.05），提示兩藥聯(lián)用對(duì)改善CCE患者的心電圖表現(xiàn)效果顯著，可能是養(yǎng)心定悸膠囊發(fā)揮養(yǎng)心血、通血脈的作用，進(jìn)一步鞏固了阿替普酶的藥效。治療后，兩組NIHSS 評(píng)分均顯著改善，且 12 h，7 d，20 d，60 d 時(shí)觀察組患者評(píng)分均較對(duì)照組降低（P＜0.05），提示兩藥聯(lián)用能從發(fā)病早期開(kāi)始有效保護(hù)CCE患者的神經(jīng)功能。且在CCE恢復(fù)期（治療后20 d，60 d），觀察組的mRS評(píng)分也顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明兩藥聯(lián)用有利于患者預(yù)后?？赡苁且?yàn)轲B(yǎng)心定悸膠囊中含有的紅參、桂枝，具有補(bǔ)氣通陽(yáng)活血通脈、改善腦部循環(huán)的功效，且方中的大棗、黑芝麻、紅參等滋補(bǔ)肝腎，而中醫(yī)理論認(rèn)為，腎精充足則腦發(fā)育健全，因此兩藥聯(lián)用對(duì)改善梗死灶周邊供血，恢復(fù)神經(jīng)功能療效更顯著［23］。

表4 兩組患者NIHSS和mRS評(píng)分比較（X ± s，分）

表5 兩組患者中醫(yī)臨床證候評(píng)分比較（X ± s，分）

NT-proBNP作為近年新發(fā)現(xiàn)的血清生化標(biāo)志物，已成為CCE早期診斷的熱點(diǎn)，被認(rèn)為是最具前景的診斷標(biāo)志物［24］，其在急性腦卒中，尤其是合并房顫時(shí)其血清水平明顯增高。D-二聚體是纖維蛋白的降解產(chǎn)物，是反映纖溶系統(tǒng)激活的生物學(xué)標(biāo)志，其血清水平上升，提示血栓形成和纖溶系統(tǒng)的激活，是CCE發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素［25］。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組血清D-二聚體、NT-proBNP水平均較治療前降低，且觀察組上述指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。提示兩藥聯(lián)用更有利于血栓溶解，靶向作用更明顯。養(yǎng)心定悸膠囊中，阿膠獨(dú)有的聚負(fù)離子基可有效調(diào)節(jié)凝血功能，調(diào)節(jié)D-二聚體發(fā)揮抗凝作用，從而調(diào)節(jié)CCE梗死灶周圍血供［26］。兩藥聯(lián)用可顯著改善患者胸悶、心悸、氣短癥狀，且安全性較好，說(shuō)明養(yǎng)心定悸膠囊可從養(yǎng)心血、滋心陰、振心陽(yáng)等方面加強(qiáng)阿替普酶的藥效，有利于CCE患者臨床癥狀的改善。

綜上所述，養(yǎng)心定悸膠囊聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓能顯著改善CCE患者的神經(jīng)功能缺損程度，減少血栓形成，改善臨床證候，安全有效，值得臨床推廣。