心力衰竭的治療進展

周 川，張振剛，龔開政

(揚州大學附屬醫院心內科，江蘇 揚州 225001)

心力衰竭是心臟收縮和(或)舒張功能受損，射血及充盈能力減退導致組織灌注不足以及體循環和(或)肺循環淤血的一組臨床疾病。隨著對冠狀動脈疾病、瓣膜病及各種心肌疾病的有效治療，罹患心血管疾病的存活人數增多。近年來，隨著罹患心血管疾病存活人群心功能障礙發生率的逐年升高、社會醫療水平的進步以及全球老齡化的進展，心力衰竭人數的不斷增多已成為重要社會公眾衛生問題[1]。據統計，世界范圍內心力衰竭的患病率為1%～2%，70歲以上患者占10%以上[2]。防治心力衰竭對減輕心血管疾病負擔極為重要，傳統藥物治療在改善疾病預后和提高患者生活質量等方面已取得重要進步，但心力衰竭的病死率仍在居高不下。隨著對心力衰竭病理生理和發病機制的深入研究，目前多種針對心力衰竭發病機制的新型藥物相繼問世，對改善心力衰竭預后和降低心血管終末事件發生率有獨特優勢，并可為心力衰竭的藥物治療和制訂個體化治療方案提供更多選擇；同時，心力衰竭的非藥物治療也取得了矚目的成就，尤其對終末期心力衰竭的治療意義更為重大。現就心力衰竭的治療進展予以綜述。

1 藥物治療進展

1.1傳統藥物治療 慢性心力衰竭的基本藥物治療主要包括利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑 (angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 (angiotensinⅡreceptor blockers，ARB)、β受體阻滯劑和鹽皮質激素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonists，MRAs)等。2017年美國心臟學會/美國心臟病學會/美國心力衰竭學會的心力衰竭治療指南指出，在無禁忌情況下，ACEI/ARB、β受體阻滯劑和MRAs三類基本藥物應聯合用藥，使用初始劑量后逐步加量并達到靶劑量或能耐受最大劑量，并可優先考慮增加β受體阻滯劑劑量[3]。

1.2伊伐布雷定 伊伐布雷定是首個單純降低心率的藥物，通過選擇特異性抑制竇房結超極化激活起搏電流發揮減慢心率作用，并呈顯著的劑量依賴性。在健康成年人中，靜息心率增加是心力衰竭發生、心血管死亡和全因死亡的獨立風險因素[4-9]。一項納入7 073例患者的3個前瞻性隊列研究的薈萃分析以及一項納入4 768例患者的鹿特丹研究均表明，靜息心率每增加10 次/min，發生心力衰竭相關風險增加13%～16%[4,7-8]。減慢心率可減少心臟做功量，減少心臟的氧氣需求；此外，冠狀動脈在心臟舒張期灌注也可增加心臟舒張期長度并延長心肌灌注時間，從而緩解心力衰竭和心絞痛癥狀。一項納入中重度心力衰竭(紐約心臟病協會分級Ⅱ～Ⅳ級)、左心室射血分數≤35%、竇性心律且靜息心率≥70 次/min，且1年內曾因心力衰竭惡化住院的6 505例受試者的評估伊伐布雷定對心力衰竭減慢心率作用結局影響的SHIFT研究(規模最大的評估伊伐布雷定療效的臨床試驗)，將受試者隨機分為伊伐布雷定組和安慰劑組，主要終點事件為心血管死亡和心力衰竭加重住院，結果顯示，伊伐布雷定組終點事件發生率明顯低于安慰劑組，表明伊伐布雷定減慢心率的作用對改善心力衰竭臨床發揮重要作用，同時也證實了心率在心力衰竭病理生理機制中的重要效應[10]。與β受體阻滯劑相比，伊伐布雷定對血壓及心肌收縮力無影響，但不能改善心力衰竭預后作用，無法取代β受體阻滯劑；此外，迄今有關伊伐布雷定臨床療效的研究均在使用β受體阻滯劑的基礎上，但并不能確定其對終點事件的影響與β受體阻滯劑的劑量無關。目前，伊伐布雷定已廣泛應用，取得了良好的臨床療效，并在2015年獲得美國食品藥品管理局批準。伊伐布雷定獨立于β受體阻滯劑外的臨床研究仍需進一步的研究證實。

1.3沙庫比曲/纈沙坦 沙庫比曲/纈沙坦(原名LCZ696)是一種血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重阻滯劑，通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統以及提高利鈉肽系統的調節能力而發揮心臟保護作用。PARADGM-HF研究是一項比較沙庫比曲/纈沙坦和依那普利對心力衰竭患者總病死率與發病率影響的研究，該研究隨訪期間失訪率低，可在樣本量較大的情況下取得陽性結果，并可因達到研究終點而提前終止，故得到廣泛高度評價，研究表明沙庫比曲/纈沙坦降低心力衰竭患者住院率、心血管病死率和全因病死率的作用明顯優于依那普利，但血管神經性水腫發生率的差異無統計學意義 ，由此奠定了沙庫比曲/纈沙坦改變心力衰竭治療格局的地位[11]。目前，沙庫比曲/纈沙坦已在全球60多個國家(包括美國和歐盟)獲得批準，旨在降低慢性心力衰竭患者的心血管死亡和住院風險。至今為止，沙庫比曲/纈沙坦的臨床安全性和耐受性良好，但應用時間短，遠期療效和安全性有待進一步臨床研究驗證。

1.4托伐普坦 新型口服利尿劑托伐普坦是選擇性血管升壓素V2受體拮抗劑。OPTIME-CHF試驗顯示，心力衰竭急性加重住院患者入院時血清鈉水平降低是心血管原因住院時間增加和出院后60 d內病死率增加的重要預測因素[12]。ESCAP試驗亦提示，持續低鈉血癥與病死率增加有關[13]。低鈉血癥是急性和慢性心力衰竭常見的電解質紊亂，約占所有心力衰竭患者的20%，晚期心力衰竭患者低鈉血癥的患病率更高[14-16]。托伐普坦通過阻止血管升壓素與V2受體結合，促進自由水排泄，并保持鈉的穩定性，平衡減少細胞外液與細胞內液，對心力衰竭合并低鈉血癥的治療具有明顯優勢。EVEREST研究將因心力衰竭住院常規治療的4 133例患者分為觀察組(托伐普坦30 mg/d治療)和對照組(口服安慰劑)，隨訪9.9個月，主要終點為全因病死率和心血管死亡或因心力衰竭住院，次終點包括呼吸困難、體重和外周水腫變化，結果表明,與安慰劑組相比,托伐普坦可短期明顯改善急性心力衰竭患者的臨床癥狀,且兩組全因病死率、心血管病死率和心力衰竭住院率的復合終點的差異無統計學意義[17]。勞榮海[18]的研究也表明，心力衰竭常規治療基礎上加用托伐普坦，可有效改善心力衰竭患者心功能，并調節體內心鈉肽、腦鈉肽、內皮素、β內啡肽等神經內分泌因子水平。此外，與傳統利尿劑相比，托伐普坦不激活神經體液系統，可維持血管內容量，對血壓和心率無影響，不會導致低鉀血癥，對改善腎功能有一定作用，但托伐普坦可導致高鈉血癥、滲透性脫髓鞘綜合征等不良反應。2012年，美國食品藥品管理局因托伐普坦可能存在嚴重的肝損傷甚至導致肝移植的風險而對其做出新的限制，故臨床醫師需嚴格掌控其適應證，使用期間需嚴密監測血鈉水平。目前，多數國內外有關托伐普坦的研究均為其短期療效評估，長期療效尚未明確，還需更多的臨床研究進一步評估。

1.5非甾體MRAs 傳統MRAs可改善心力衰竭患者的預后，但存在誘發高鉀血癥和腎功能不全的風險，故臨床應用受到限制[19]。Finerenone是一種改良的非甾體MRA，與螺內酯相比，對類固醇激素受體的選擇性明顯提高。Pitt等[20]評估Finerenone應用于慢性心力衰竭伴輕度或中度腎功能不全患者的安全性和耐受性的隨機對照Ⅱ期臨床試驗，并用于進一步Ⅲ期研究劑量的選擇臨床試驗，該試驗分為A、B兩部分，A部分將65例射血分數減少型心力衰竭伴輕度腎功能不全患者分為口服Finerenone試驗組(各亞組每次分別給予2.5、5、10 mg，每日1次)和對照組(安慰劑)；B部分將392例射血分數減少型心力衰竭伴中度腎功能不全患者分為Finerenone組(各亞組每次分別給予2.5、5、10 mg，每日1次；或每次5 mg，每日2次)、安慰劑組和開放標記的螺內酯治療組(每次25 mg或50 mg，每日1次)，結果顯示，Finerenone組平均血清鉀濃度增加明顯小于螺內酯組，高鉀血癥和腎功能不全發生率較低，同時可降低腦鈉肽水平，而N端B型利鈉肽原和白蛋白水平與螺內酯組比較差異無統計學意義。目前，Finerenone正在進行臨床試驗測試，拜耳公司開展Finerenone的Ⅲ期臨床試驗，進一步研究Finerenone對慢性心力衰竭和糖尿病腎病患者的有效性和安全性，并考察該藥對降低以上患者心血管病死率和腎病的進展。基于前期臨床數據的研究結果，Finerenone有望克服甾體MRAs的局限性，為心力衰竭的治療帶來新希望。

1.6其他藥物

1.6.1維生素D 血清1，25-二羥維生素D3[1,25(OH)2D3]是維生素D的活性形式。Mancuso等[21]的研究表明，維生素D缺乏大鼠和敲除維生素D受體小鼠因缺乏維生素D介導的信號轉導和基因組活化，導致心肌細胞過度刺激，心臟肥大和膠原蛋白積聚的風險明顯增加。對高鹽飲食自發性高血壓性心力衰竭大鼠使用1,25(OH)2D3治療13周后發現，與未治療大鼠相比，其心臟重量以及心肌膠原水平降低，左心室直徑也相應減小，表明1,25(OH)2D3治療可預防心臟肥大的發展，這是充血性心力衰竭進展的重要因素。賈靜靜等[22]的一項薈萃分析也顯示，補充維生素D能夠抑制心肌重構，改善心力衰竭患者心功能。由此可見，臨床對心力衰竭患者適量補充維生素D可能會帶來額外獲益。

1.6.2鐵劑 缺鐵和貧血是常見的慢性心力衰竭合并癥，且預后較差。Lam等[23]認為，即使慢性心力衰竭患者沒有貧血，缺鐵也會加重其潛在疾病，并對臨床結果和生活質量產生負面影響。2016年歐洲心臟病學會關于急性和慢性心力衰竭診斷和治療的指南認為，鐵缺乏是慢性心力衰竭的共病，并建議所有新診斷的慢性心力衰竭患者進行鐵狀態篩查；此外，特別建議靜脈內鐵療法用于治療缺鐵癥[24]。目前，已有研究表明，靜脈注射鐵可改善心力衰竭癥狀，提高患者運動能力和生活質量[25]。

1.6.3中醫中藥 中醫中藥治療是中國治療心力衰竭的特色與優勢，目前用于心力衰竭治療的中藥包括多種劑型，如靜脈制劑、口服制劑和湯劑等。馬琰巖等[26]指出，能量缺乏或代謝異常是導致心力衰竭發生發展的主要原因之一；中草藥益氣湯、中草藥自身及其組分均能有效改善心力衰竭，調節脂質和糖代謝，且以上草藥均含多糖，可被心肌代謝為單糖，產生心臟保護作用。目前，相關臨床研究已顯示，中藥治療在改善心力衰竭癥狀、提高心力衰竭患者生活質量、改善心功能及延緩心室重塑等方面發揮重要作用。但目前有關心力衰竭中醫中藥的臨床研究規模小、樣本量少、權威性不足，故難以國際推廣。孫龍飛等[27]指出，有必要在既往研究的基礎上進行中醫藥研究，運用循證醫學理論，采用大樣本、多中心、臨床隨機對照試驗進行嚴謹而規范的科學研究，為中醫中藥防治心力衰竭提供高質量的循證醫學證據，從而促進中醫中藥的國際化發展。

2 非藥物治療

2.1干細胞療法 干細胞移植可幫助重建受損心肌并恢復心功能，是心力衰竭治療的新興療法。間充質干細胞具有強大的分泌修復因子能力和免疫調節功能，被認為是心力衰竭干細胞療法的重要細胞來源之一，目前臨床研究已檢驗出各種來源用于心力衰竭治療的間充質干細胞，主要包括成人組織(骨髓和脂肪組織)，圍生期組織(臍帶和羊膜)和多能干細胞(誘導多能干細胞和胚胎干細胞)[28]。移植細胞的存活率低、整合性差等損害了干細胞的完全再生潛力，故有必要對干細胞治療進行優化，以提高臨床療效[29]。干細胞移植已取得一定的研究成果，但仍需進一步研究確定干細胞再生治療是否為能夠在臨床實踐常規實施的有效治療策略[30]。

2.2基因療法 20世紀70年代，基因治療隨重組DNA技術的發展而來。近年來，對心肌代謝的了解以及基于載體的基因轉移策略在動物模型和初步臨床試驗中的應用表明，基因治療可能為心力衰竭提供理想的治療選擇[31]。研究發現，鈣離子ATP酶2a、S100A1和1型磷酸酶抑制因子是治療心力衰竭的潛在靶點[32]。鈣離子ATP酶2a是最有希望的治療靶點，既往研究顯示，鈣離子ATP酶2a缺乏與心力衰竭進展有關，通過腺相關病毒載體向冠狀動脈內灌注鈣離子ATP酶2a基因，有利于晚期心力衰竭患者的治療[33]。但2015年歐洲心臟病學會公布的CUPID-2試驗發現，基因療法并未減少整體或亞組受試者的心力衰竭終點事件，CUPID-2試驗研究是迄今為止在心力衰竭人群中進行的最大的基因轉移研究，并且是第一個以分析臨床事件作為主要終點的研究，共納入250例射血分數減少型心力衰竭患者，隨機進行基因治療(n=123)和安慰劑治療(n=127)，平均隨訪17.5個月，結果顯示，與安慰劑對照組相比，基因治療組患者主要終點和次要終點事件均未出現改善，無安全性問題報告，提示鈣離子ATP酶2a可能不是心力衰竭治療的正確靶點[34]。

2.3器械治療 隨著醫療技術的發展，心力衰竭的器械治療已取得十分矚目的成就。臨床實踐表明，器械治療能夠非常有效地改善心力衰竭癥狀和降低病死率，成為終末期和重癥心力衰竭患者的最后治療選擇。目前，心臟再同步化治療仍是心力衰竭器械治療中最主要的部分，對紐約心臟病協會心功能分級Ⅲ～Ⅳ級伴寬QRS波，特別是完全性左束支傳導阻滯患者的療效顯著，但仍有約1/3的患者出現心臟再同步化治療無反應[35]。左心室多部位起搏技術通過左心室四極導線達到多位點起搏，已有研究表明，該技術有助于提高心臟再同步化治療的反應率，能明顯改善左心室重塑[36]。近年來出現的左心室無導線起搏技術對改善心臟再同步化治療反應率也發揮了一定的作用，但仍需大量臨床實踐的進一步驗證。此外，新出現的左心室收縮調節器、經皮左心室重塑術和迷走神經刺激療法等已開始在不同地區投入使用，但仍存在不同程度的缺陷，且遠期療效和安全性有待證實。隨著醫學科學技術的發展，心臟器械治療將不斷進步，為心力衰竭患者的治療提供更多幫助。

3 小 結

隨著對心力衰竭發病機制的深入認識，心力衰竭的治療取得了重大進步。越來越多的新型藥物已投入臨床使用，對改善心力衰竭預后發揮著重要作用，但長期安全性仍有待進一步證實。目前，心力衰竭靶向治療技術尚未成熟，在精準醫療的推動下，有望成為心力衰竭治療的新手段。在原有治療的基礎上，心力衰竭器械治療不斷改進與創新，技術趨于成熟，逐漸從移植前過渡治療轉變為替代治療。隨著醫學的不斷進步，心力衰竭的治療將會有更大突破。