DPP-4抑制劑在2型糖尿病治療中的臨床地位評價

腸促胰素藥物評價專家組

自第一個二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制劑西格列汀2006年獲得美國食品藥品管理局和2010年獲得中國國家食品藥品監督管理總局批準，應用于2型糖尿病(type2 diabetes mellitus, T2DM)治療以來，至今共有5種DPP-4抑制劑獲批在中國應用于T2DM的臨床治療，分別是西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀。十余年來，DPP-4抑制劑在T2DM患者的降糖治療中應用日趨廣泛，為臨床醫生治療T2DM提供了更多的選擇。2013年國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federation，IDF)的老年T2DM管理全球指南[1]推薦DPP-4抑制劑可作為一線備選用藥用于老年患者的血糖管理流程中。2016年美國糖尿病協會(American Diabetes Association, ADA)和美國臨床內分泌醫師協會(American Association of Clinical Endocrinologists，AACE)指南也將DPP-4抑制劑作列為T2DM全程血糖控制的備選藥物[2,3]。

隨著DPP-4抑制劑在我國T2DM人群中的廣泛應用，特別是多個品種在部分省市進入醫保目錄之后，有關DPP-4抑制劑療效和安全性的中國證據越來越豐富，包括DPP-4抑制劑單藥治療以及與其他降糖藥的聯合治療。2013年中國老年糖尿病診療措施專家共識[4]開始推薦DPP-4抑制劑作為一線備選用藥用于老年糖尿病患者。2016年中華醫學會內分泌學分會和中國藥學會醫院藥學專業委員會聯合發布的《基于腸促胰素的藥物治療臨床應用的快速建議指南》[5]提出，在二甲雙胍不耐受或存在使用禁忌時，DPP-4抑制劑可作為一線替代治療藥物；當二甲雙胍或其他降糖藥單藥治療后糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)仍未達標，DPP-4抑制劑可作為二聯治療選擇。本文將結合國內外最新證據，評估DPP-4抑制劑在T2DM治療中的地位，以利于指導其在臨床合理應用。

1 DPP-4抑制劑降糖療效評價

1.1 DPP-4抑制劑單藥治療 DPP-4抑制劑單藥治療用于在生活方式干預后血糖仍控制不佳的T2DM患者，DPP-4抑制劑單藥治療平均使HbA1c降低0.5%～1.5%，胰島分泌指數(Homeostasis model assessment-β,HOMA-β)顯著改善。

1.1.1 D P P-4抑制劑 v s 安慰劑 DPP-4抑制劑與安慰劑相比療效顯著。一項530例(包括中國245例，印度190例和韓國95例)的多中心隨機、對照、雙盲研究[6]顯示單純飲食、運動控制不佳的T2DM患者(HbA1c7.5%～11.0%)，西格列汀(100mg qd)治療24周HbA1c降低1.0%，HbA1c＜7.0%的達標率為20.6%，顯著優于安慰劑組。一項國內的隨機對照研究顯示新發T2DM患者生活方式干預4周后給予利格列汀(5mg qd)治療24周，與安慰劑相比，HbA1c平均降低1.2%，胰島素原/胰島素比和胰島HOMA-β指數顯著改善[7]。Cai X等[8]匯總了68個隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)的薈萃分析顯示在亞洲人群中，DPP-4抑制劑與安慰劑相比平均降低HbA1c約0.81%，顯著改善胰島HOMA-β指數，此效應優于高加索人群。

1.1.2 D P P-4抑制劑 v s α-糖苷酶抑制劑 DPP-4抑制劑單藥治療與α-糖苷酶抑制劑相比療效相當。中國一項多中心隨機雙盲對照研究顯示661例初發T2DM患者(HbA1c＜8.7%)維格列汀(50mg bid)治療24周，HbA1c平均降低1.4%，與阿卡波糖(100mg tid)相當(1.3%)，而胃腸道不良反應顯著降低[9]。另兩項國內的單中心小樣本(分別為40例和60例)隨機對照研究顯示新診斷的T2DM患者西格列汀(100mg qd)與阿卡波糖(50mg tid)治療12周相比降糖療效相當，胃腸道不良反應無明顯增加，而胰島HOMA-β指數明顯改善[10,11]。有關亞洲人群的兩項薈萃分析顯示DPP-4抑制劑與阿卡波糖相比使HbA1c進一步降低0.3%～0.4%，顯著改善HOMA-β指數和血脂水平，藥物不良反應發生率更低[8,12]。

1.2 DPP-4抑制劑聯合治療 由于國內外指南均建議二甲雙胍作為T2DM聯合用藥的基礎，有關DPP-4抑制劑聯合治療的證據大部分來自與二甲雙胍的聯合。

1.2.1 二甲雙胍聯合DP P-4抑制劑 首先，對于二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者，聯合DPP-4抑制劑進一步降低血糖，療效優于二甲雙胍單藥加量。國內多項大規模隨機對照研究顯示，二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者聯合DPP-4抑制劑治療24周后，HbA1c可進一步降低0.7%～1.8%。這些DPP-4抑制劑有西格列汀100mg qd[13]、沙格列汀5mg qd[14-16](包括START和SUNSHINE研究)、維格列汀25mg bid或50mg bid[17,18](包括VISION研究)、利格列汀5mg qd[19]、阿格列汀25mg qd)[20]。STRATEGY研究[21]顯示對于單用二甲雙胍控制不佳的T2DM患者，聯合西格列汀(100mg qd)治療16周后 HbA1c進一步降低0.85%，而以此為基礎的三聯降糖可使總體達標率為62.3%，藥物相關不良反應為4.1%，低血糖為1.2%。

其次，二甲雙胍聯合DPP-4抑制劑治療與聯合其他口服藥相比更為安全。SMART研究[22]是一項488例的多中心隨機對照研究，結果顯示對于已接受二甲雙胍(≥1500mg/d)治療8周以上但HbA1c仍為7.5%～11.0%的患者，聯合沙格列汀(5mg qd)治療24周與聯合阿卡波糖(100mg tid)相比，HbA1c降幅相當，但胃腸道不良反應明顯減少。ENDURE研究[23]顯示，二甲雙胍聯合阿格列汀(25mg qd)與聯合格列吡嗪(平均5.2mg)相比降糖顯著。陳光明等研究[24]顯示，二甲雙胍聯合沙格列汀(5mg qd)與聯合格列美脲(1～4mg qd)相比降糖相當，但低血糖發生少。

1.2.2 其他口服降糖藥聯合D P P-4抑制劑 DPP-4抑制劑聯合二甲雙胍以外的口服降糖藥的證據來自一些小樣本的隨機對照研究。楊文英等的研究[25]顯示，格列美脲單藥治療12周血糖仍控制不佳的T2DM患者聯合維格列汀(50mg qd)治療24周后，HbA1c進一步下降0.7%，且無低血糖事件發生；另一項隨機對照研究[26]顯示磺脲類聯合西格列汀(100mg qd)治療24周，可使HbA1c進一步下降0.85%，但低血糖發生率增加，以上結果顯示磺脲類聯合DPP-4抑制劑可使HbA1c進一步改善，但需注意低血糖風險的發生。而潘長玉等的多中心隨機對照研究[20]的亞組數據顯示，吡格列酮單藥治療不佳的T2DM患者聯合阿格列汀(25mg qd)治療16周后，HbA1c進一步下降0.76%，不良反應無增加。

1.2.3 胰島素聯合DP P-4抑制劑 部分DPP-4抑制劑在中國已獲批了聯合胰島素治療的適應證，有西格列汀、維格列汀和沙格列汀。對于胰島素聯合/不聯合二甲雙胍治療后血糖仍控制不佳的T2DM患者，一項467例的隨機對照研究顯示加用西格列汀(100mg qd)治療24周后，HbA1c進一步降低0.7%，低血糖無明顯增加[27]；寧光等[28]研究顯示加用維格列汀(50mg bid)24周后，HbA1c進一步降低0.58%，血糖達標率顯著高于安慰劑組，低血糖發生減少；SUPER研究顯示加用沙格列汀(5mg qd)24周后，HbA1c進一步降低0.64%，不增加低血糖風險[29]。這些研究均顯示胰島素聯合/不聯合二甲雙胍治療后血糖仍控制不佳的患者聯合DPP-4抑制劑可以進一步降低血糖，同時不增加低血糖風險，甚至減少低血糖風險，但胰島素用量、體重變化尚未發現明顯變化。

2 DPP-4抑制劑心血管安全性評價

心血管安全性是T2DM治療新藥的關注熱點。有關DPP-4抑制劑心血管安全性的臨床證據相對較多。多項Meta分析[30-32]顯示與安慰劑相比，或者與其他降糖治療相比，DPP-4抑制劑不增加主要心血管事件發生風險，個別研究顯示可降低主要不良心血管事件[30]。而多項前瞻性隨機對照研究(表1)證實了DPP-4抑制劑良好的心血管安全性，沙格列汀[33,34]、阿格列汀[35,36]、西格列汀[37]和利格列汀[38,39]不增加主要心腦血管終點事件風險，均達到非劣效設計要求。SAVOR研究顯示沙格列汀組患者心力衰竭住院率較安慰劑組略有升高，這一結果使DPP-4抑制劑對心力衰竭的影響受到爭議。隨后SAVOR-TIMI53[34]分析指出沙格列汀組心力衰竭住院率升高主要發生在用藥前6個月，患者基線NT-proBNP水平均處于高水平，而且全因死亡率并未因心衰住院增加而升高。而后續的EXAMINE研究[36]、TECOS研究[37]和CARMELINA研究[39]亦未顯示阿格列汀、西格列汀和利格列汀治療組心衰住院率的增加。FDA專家委員會建議繼續處方和使用該類藥物，但應注意觀察患者的心衰住院情況。

3 DPP-4抑制劑不良反應評價

3.1 低血糖 DPP-4抑制劑由于其呈葡萄糖依賴性地促進胰島素分泌，單獨使用時造成低血糖的風險低[41]，與安慰劑對比低血糖風險無顯著增加[42,43]，與磺脲類藥物相比低血糖發生明顯減少[23,44]。聯合二甲雙胍/噻唑烷二酮類藥物聯合時不增加低血糖發生風險[45]；但與胰島素或磺脲類藥物聯合時低血糖發生風險增加，需減少磺脲類或胰島素的給藥劑量[46,47]。

3.2 胃腸道反應 DPP-4抑制劑胃腸道反應主要表現為惡心、嘔吐和腹瀉等，發生率大約為3%左右[48]。但一般用藥前期多見，絕大多數持續時間較短。與二甲雙胍和阿卡波糖相比，DPP-4抑制劑胃腸道反應發生率無明顯增加[9,49]，與二甲雙胍聯合時并不增加胃腸道不良反應[13-20]。

3.3 腎臟安全性 DPP-4抑制劑的腎臟安全性良好。西格列汀在中、重度腎功能不全患者以及透析治療的終末期腎病患者中耐受性良好，安全性高[50]，TECOS亞組分析[51]未發現西格列汀對腎臟終點有任何臨床顯著性影響。沙格列汀的SAVOR-TIMI 53研究[52]顯示長期應用能夠改善白蛋白/肌酐比值，對其他腎臟結局有改善作用。維格列汀報道不影響年齡≥75歲合并中重度腎功能不全患者的腎功能[53]。利格列汀的CARMELINA研究[39]顯示其在腎臟不良事件高風險或極高風險的T2DM患者中安全性良好。阿格列汀的EXAMINE研究[42]顯示對eGFR不同基線水平患者的腎功能均無影響。

3.4 其他不良反應 DPP-4抑制劑的不良反應還包括上呼吸道感染、鼻咽炎、咳嗽、呼吸困難、頭痛、轉氨酶升高、過敏性反應、尿路感染以及胰腺炎等，這些不良反應中呼吸系統約8.0%，神經系統約12%，皮膚過敏約7%，泌尿系統約3%，轉氨酶升高1.0%～1.5%，胰腺炎0.2%～0.4%[54]。Meta分析總體顯示上述不良反應的發生率低，與對照組相比無明顯升高[43,55]。

4 DPP-4抑制劑在特殊人群中的應用

4.1 老年人群中應用 在老年患者中，DPP-4抑制劑無論單用[56-58]還是與二甲雙胍聯合使用[59,60]低血糖風險低，對體重影響小，具有良好的有效性及安全性，一般情況無需調整劑量。國內的SUNSHINE亞組分析中老年患者(≥65歲)應用沙格列汀(5mg qd)聯合二甲雙胍治療與二甲雙胍單藥相比，HbA1c可進一步降低1.54%，不良事件無明顯增加，與總體人群相似[16]。另一項隨機對照研究顯示在年齡＞60歲的患者中，二甲雙胍聯合沙格列汀降糖療效優于聯合阿卡波糖[61]。李英等的研究顯示在老年患者中，胰島素聯合沙格列汀治療，餐后血糖、胰島素用量、低血糖發生和BMI均明顯下降[62]。西格列汀在老年患者中[63]同樣具有良好的有效性和耐受性，還有證據進一步顯示西格列汀在老年T2DM患者中未見心血管相關事件死亡風險的增加[64]，甚至可以改善老年患者的輕度認知障礙[65,66]。

表 1 DPP-4抑制劑心血管終點研究[33-40]

4.2 肝功能異常人群中的應用 肝功能受損的患者對DPP-4抑制劑具有良好的耐受性[67,68]。肝功能受損基本不會對DPP-4抑制劑產生有臨床意義的藥代動力學影響，在輕到中度肝功能受損的患者中大部分DPP-4抑制劑均無需調整劑量(表2)。西格列汀在重度肝功能受損患者中尚缺乏用藥經驗，暫不推薦使用。維格列汀的臨床研究發現轉氨酶暫時性升高，不建議應用于轉移酶高于正常上限3倍的患者。沙格列汀和利格列汀在肝功能不全患者中無需調整劑量。阿格列汀在肝功能不全患者中需慎用。

4.3 腎功能異常人群中的應用 各類DPP-4抑制劑代謝和排泄途徑差別大，因此在腎功能不全患者中的使用也有區別，具體見表2。西格列汀主要以原形經尿液排泄，隨著腎功能減退，應適當減少用量[69]。維格列汀主要在腎臟代謝為無活性產物并經腎排泄，該過程不依賴CYP450酶系，不受這類酶的影響，但對于中、重度腎功能不全的患者需減少劑量[70]。沙格列汀主要在肝臟代謝，其活性代謝產物經尿排泄，對于中、重度腎功能不全的患者亦需減少劑量[71]。利格列汀幾乎完全經膽汁排泄，對于中、重度腎功能不全的患者無需調整劑量[72]。阿格列汀主要以原形經尿液排泄，其既非p-糖蛋白底物，亦不依賴CYP450酶系，所以極少有藥物相關作用，但隨著腎功能減退，仍需適當減少用量[73]。

表 2 DPP-4抑制劑在肝腎功能異常患者中的應用*

DPP-4抑制劑問世以來，大量臨床研究證實了良好的療效和安全性，特別是多項大規模心血管安全性研究對其心血管安全性予以肯定。目前，國內外普通推薦在二甲雙胍單藥控制未能達標的2型糖尿病患者可聯合使用DPP-4抑制劑；或者當二甲雙胍不耐受或存在使用禁忌時可將其作為一線備選藥物替代治療。近年來，盡管DPP-4抑制劑在我國2型糖尿病人群中使用越來越廣泛，但是諸如STRATEGY等大樣本、高質量的研究證據尚不多見。未來需要更加明確此類藥物在臨床上的長期療效和安全性，并且亟待開展相關的衛生經濟學研究。

專家組成員(按姓氏拼音排序)

竇京濤 何蘭杰 姬秋和 李春霖 李全民 李 焱李長貴 劉 敏 母義明 冉興無 石勇銓 時立新王顏剛 翁建平 向光大 徐向進 尹士男 余學鋒鄭宏庭 朱大龍 祝開思 祝之明