糖尿病對腹主動脈瘤保護性作用的可能機制

付佳佳 段紅永

【摘要】糖尿病是心血管疾病的重要危險因素，然而，大量研究發現，糖尿病是腹主動脈瘤的保護性因素，其可以通過多種機制抑制AAA的發生、延緩瘤體的進一步擴張、抑制其破裂。本文就糖尿病對腹主動脈瘤的可能保護機制進行綜述。

【關鍵詞】糖尿?。桓怪鲃用}瘤；保護性因素

【中圖分類號】R587.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2019.10..03

腹主動脈瘤（AAA）是指腹主動脈的瘤樣擴張，好發于老年男性，其破裂出血是AAA患者死亡的重要原因。AAA的主要危險因素包括：高齡、吸煙、男性、動脈粥樣硬化（AS）、高膽固醇血癥、高血壓、冠心病、腦血管疾病等。有趣的是，大量證據表明糖尿病是AAA的保護性因素。更好地理解糖尿病對AAA保護性作用的相關機制，可以幫助開發創新性的診斷和治療方法來應對這種疾病?，F本文就糖尿病對AAA的可能保護機制進行綜述。

1 基質金屬蛋白酶

基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs），基質金屬蛋白酶是一個大家族，因需要鈣離子、鋅離子等金屬離子作為輔基而得名。MMPs主要功能是降解細胞外基質中的各種蛋白成分，MMPs家族已分離鑒別出26個成員，根據其作用底物分為6類：膠原酶、明膠酶、基質降解素、furin活化的MMP和其他分泌型MMP。目前，研究發現：與AAA密切相關的為MMP-2和MMP-9。MMP-2主要存在于瘤體較小的AAA中，在AAA的發生中起主要作用；

MMP-9主要存在于瘤體較大的AAA中，在AAA的擴張中發揮重要作用[2]。

金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMPs），能特異性地抑制MMPs的活性，正常情況下，MMPs與TIMPs相互作用，在細胞外基質中處于動態平衡中。研究發現，在AAA患者中，MMPs和TIMPs均增加，但處于結合狀態的TIMPs減少，且TIMPs升高的幅度低于MMPs，MMP-9/TIMP-1比值減少，因此，對于AAA患者，動脈壁細胞外基質仍以降解為主，這可能與糖尿病對AAA的保護作用有關[3]。此外，體外實驗研究發展高糖培養的血管細胞中MMPs/TIMPs系統失衡；Miyama等利用AAA模型證明，高血糖抑制MMP-9活性，減少中膜彈力蛋白的降解，同時降低了巨噬細胞的聚集和微血管的形成，降低了主動脈的擴張程度[4，5]。因此5糖尿病可以通過抑制MMPs的活性，使MMPs/TIMPs系統失衡，使細胞外基質的降解減少，進而延緩了AAA的發生發展。

2 促進血管平滑肌細胞表型轉化與血管鈣化

血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell，VSMC），根據結構和功能的不同分為2中表型。一種為收縮型，呈梭形，含大量肌絲和結構蛋白，其主要功能是收縮血管，維持血管彈性，增殖和遷移能力較弱；另一種為合成型，肌絲含量少，含有大量細胞器，其主要功能是合成和分泌基質蛋白，增殖和遷移能力強，參與血管壁形成和損傷修復。正常人的動脈血管平滑肌細胞以收縮型為主，Madi等人研究發現，糖尿病患者VSMCs的形態、增殖、遷移能力與非糖尿病患者存在很大差距；糖尿病大鼠實驗以及糖尿病患者VSMC體外培養實驗均觀察到糖尿病大鼠或者患者的VSMCs失去了收縮型VSMC典型的梭形形態，且細胞內收縮蛋白標志（α-SMA）減少，F-肌動蛋白骨架斷裂，是具有高粘附、高增殖能力的合成型的VSMC，進而使血管壁增厚，順應性和擴張性降低，抑制了AAA的進一步發展[6]。此外，有研究發現，糖尿病患者主動脈中肌成纖維細胞向成骨樣表型轉換，以及一些調節蛋白的作用，直接和/或參與血管鈣化，使管壁僵硬，不利于其擴張[7]。因此糖尿病促進VSMC表型轉化及血管鈣化，可能是其發揮對AAA保護性作用的機制之一。

3 對組織蛋白酶S及胱抑素C表達的影響

組織蛋白酶（cathepsin），是半胱氨酸蛋白酶家族的主要成員，人體內主要存在11種，組織蛋白酶S是哺乳動物中活性最強的彈性蛋白酶，組織蛋白酶S是導致主動脈瘤血管基質重塑的關鍵因子。胱抑素C是組織蛋白酶S的內源性抑制劑，通過可逆性地結合其靶蛋白而抑制組織蛋白酶的作用。近年來，多項研究發現，人的AAA組織及血漿中組織蛋白酶S水平的增加及胱抑素C的減少或者缺乏在AAA的發生發展中發揮了重要作用。研究發現，AAA人群中，血漿及AAA組織中組織蛋白酶S水平明顯高于正常人群，且其濃度與AAA直徑成正相關，而胱抑素C濃度則低于正常人，且與AAA直徑和增長速度呈負相關[8，9]。有研究利用AAA小鼠模型，切除組織蛋白酶S基因，顯著阻滯了彈性蛋白和膠原蛋白的降解，保存了中膜彈性蛋白和外膜膠原蛋白；敲除胱抑素C基因后，增加了血管緊張素Ⅱ灌注apoE基因缺陷小鼠主動脈平滑肌細胞中組織蛋白酶活性及炎癥反應，使動脈中膜彈力蛋白降解增加，平滑肌細胞顯著減少，增加了AAA的病變范圍、動脈外徑和管腔直徑，進而促進了AAA的形成與發展[10，11]。在糖尿病相關領域中，大量流行病學調查研究發現，糖尿病患者血漿胱抑素C水平高于正常人，且動物實驗研究發現，糖尿病大鼠腎小球組織蛋白酶S表達受到抑制，胱抑素C表達增加，為探究糖尿病對AAA組織中組織蛋白酶S和胱抑素C表達是否具有類似影響，我國有學者對糖尿病AAA小鼠模型進行研究，發現糖尿病增加了胱抑素C在血漿及AAA組織中含量并抑制組織蛋白酶S在AAA組織中的表達，從而降低了腹主動脈壁彈力纖維的破壞程度，延緩了AAA的發生發展[12]。

4 對PAI-1的影響

血漿纖溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1），是由血管內皮細胞、平滑肌細胞、血小板和脂肪組織等合成的一種單鏈糖蛋白。PAI-1的生理功能：①在結締組織演變、凝血、纖溶、補體激活和炎癥反應等過程中具有抑制蛋白降解作用，②保護細胞間的接觸面、維持組織結構的完整性，③通過對組織型纖溶酶原激活物（t-PA）和尿激酶型纖溶酶原激活物（U-PA）的特異性抑制作用，而影響了細胞的多種功能，如膠原酶的激活、組織的修復、神經生長等，④在細胞周期中，PA-1轉錄水平的變化及其在細胞內的聚集，對細胞形態的維持，細胞與其間質的粘附。細胞的增殖，信號的轉導及基因表達等具有重要作用。研究表明，高血糖可以促進動脈內皮細胞合成PAI-1，糖尿病患者動脈壁上PAI-1增加，且PAI-1的增加阻礙了細胞外基質及纖維蛋白的降解，促進了血管的基膜增厚，參與了血管壁的重塑[13]。由于彈性蛋白和膠原蛋白在動脈壁的比例下降，導致AAA的順應性下降、僵硬度增加，并且有研究表明AAA可能因動脈壁中t-PA、U-PA高表達而導致細胞外基質降解增加，促進了AAA的發生發展；此外，U-PA缺陷和PAI-1過度表達都可以抑制AAA的形成；Dus等在動物實驗中研究發現，高血糖可以通過增加小鼠AAA中PAI-1的表達抑制AAA的擴張[14]。因此糖尿病患者動脈壁中PAI-1水平的增高，可能會直接或者通過抑制U-PA、t-PA間接使細胞外基質降解減少，從而延緩了AAA的擴張與破裂，成為發揮其對AAA保護作用的機制之一。

5 糖基化終末產物

晚期糖基化終末產物（advanced glycationend products，AGEs），是非酶糖基化反應（Maillard反應）的終末產物，是指蛋白質、脂質或核酸等大分子在沒有酶參與的條件下，自發地與葡萄糖或其他還原單糖反應所生成的穩定的共價加成物，AGEs受體有RAGE、巨噬細胞表面清道

夫Ⅰ型和Ⅱ型受體、半凝集素-3等，其中在糖尿病血管并發癥發病機制中最為重要的是RAGE。研究表明，持續高血糖引起體內多種蛋白質非糖基化及由此形成的AGEs在糖尿病的慢性并發癥的發病機制中發揮重要作用。大量研究顯示，糖尿病患者血液中及血管壁中增多的AGEs，可以與血管壁膠原分子及分子間交聯使酶促蛋白水解和降解速度降低，抑制ECM的降解；此外，AGEs還可以通過與間質細胞表面的特異性受體RAGE結合，或改變體內臟話還原狀態，通過幾乎都特定通路，使致纖維化的細胞因子變成增多，從而使ECM生成增加而降解減少，最終導致管壁狹窄閉塞，動脈順應性降低、僵硬度增加和擴張中降低[15]。Yamagishi等研究發現，AGEs可以增加周細胞內堿性磷酸酶和骨橋蛋白（早晚期成骨細胞分化的標志物）mRNA水平，提示AGEs能夠誘導管周細胞向成骨細胞轉化，并促進血管鈣化[16]。因此，糖尿病患者體內AGEs增加，可能通過多種機制使動脈壁ECM生成增加、降解減少，促進血管鈣化，從而延緩了AAA的進展。

6 炎癥反應

炎癥反應是AAA重要的發病機制之一，AAA中高濃度的炎癥細胞和炎癥介質直接或間接地促進ECM的降解，導致管壁成分逐漸地削弱，最終促進了AAA的形成與擴張。其中T細胞和巨噬細胞在AAA管壁中的大量浸潤，在AAA的發生和發展過程中發揮了重要的作用。研究發現，直接抑制Th1細胞介導的免疫反應雖可以改善AS的病變，但卻加重了AAA病變的嚴重程度[17]。另有學者發現在2型糖尿病AS患者中CD4+CD28-T細胞的比例隨AS病情的進展而逐漸增加；而在AAA形成的早期，Th1細胞介導的炎癥反應發揮了主導作用，隨著AAA的進展，Th1/Th2細胞亞組比例失衡，CD4+CD28-T細胞的比例逐漸地下降，Th2細胞在AAA晚期發揮了重要作用[18，19]。因此，多數學者認為，可能是糖尿病對T細胞比例的影響導致其對AS和AAA不同的影響作用和結果。此外，對于AAA形成和發展過程中重要的炎癥細胞——巨噬細胞，其作用于單體狀態的膠原，可以刺激MMP-9合成增加，促進ECM的降解；而作用于聚合狀態的膠原，則會抑制MMP-9的合成，使ECM降解減少[20]。糖尿病患者組織膠原蛋白被糖基化后可以形成分子內外交聯結構，導致膠原結構改變。因此，巨噬細胞對不同狀態膠原的作用，也可能為糖尿病對AAA保護機制之一。

7 糖尿病藥物

除上述機制以外，有學者認為糖尿病藥物也可能是糖尿病對AAA保護性因素的可能機制之一。研究發現，二甲雙胍可以顯著降低CD68+巨噬細胞在動脈管壁的浸潤以及ICAM-1在動脈管壁的表達，從而抑制了AAA的形成與發展[21]。然而，Sweeting等通過mata分析發現，糖尿病藥物與AAA的發展和破裂均無明顯相關性[22]。因此糖尿病對AAA的保護機制中，糖尿病藥物相對于糖尿病本身并未發揮重要作用。

總之，糖尿病作為AAA的保護性因素，。可能通過抑制MMPs、促進PAI-1的合成增加、使ECM發生糖基化反應、抑制炎癥發展等方面，使ECM降解減少、合成增加，使平滑肌數量和形態發生改變，進而使管壁的彈性降低、僵硬度增加、順應性和擴張性降低，進而延緩了AAA的發生與發展。但是，盡管大量研究表明糖尿病是AAA的保護性因素，然而糖尿病對于AAA的遠期并發癥及預后的影響仍不明確。因此，糖尿病對AAA的保護性作用仍需進行大量的研究，對于如何更好地利用糖尿病對AAA的保護性效應，仍有待進一步的研究與探索。

參考文獻

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