泛發性膿皰型銀屑病120例臨床分析

俞韶華 駱志成

膿皰型銀屑病是銀屑病的一種少見而嚴重的特殊類型，在所有銀屑病患者中所占比小于1%[1]，根據其皮損特點可分為泛發型(GPP)及局限性(localized pustular psoriasis，LPP)型兩種[2]。本病可以發生在有或無尋常型銀屑病史的患者[3]，通常周期性復發且預后較差。本研究對2010年1月至2018年10月在蘭州大學第二醫院皮膚科確診并住院的120例GPP患者的臨床資料進行回顧性分析，結果報道如下。

1 材料與方法

將患者按住院年齡分為兒童組(≤14歲)和成人組(>14歲)。兒童組22例(男15例，女7例；共住院25次)，發病年齡(9.32±4.80)歲，住院年齡(10.24±3.42)歲；成人組98例(男48例，女50例；共住院121次)，住院年齡(43.04±14.90)歲，發病年齡(39.95±16.24)歲。兩組患者的性別構成比差異無統計學意義(χ2=2.657，P=0.103)。

按照患者既往有無PV病史將患者分為既往有PV病史的GPP患者(GPPPSO+)95例(男51例，女44例；共住院113次)，發病年齡為(36.34±18.67)歲，住院年齡為(38.17±17.92)歲，由PV轉化為GPP時間為(8.33±8.28)年。無PV病史的GPP患者(GPPPSO-)25例(男12例，女13例，共住院33次)，發病年齡為(25.16±18.09)歲，住院年齡為(35.06±19.99)歲；這些患者中初發為GPP者23例，初發為掌跖膿皰病者2例。兩組患者的性別構成無顯著差異(χ2=0.256，P=0.613)。

1.2 方法

1.2.1 觀察方法 分析兩組性別、發病年齡、誘因、發病季節、發病部位、伴發疾病、伴發癥狀及體征、實驗室檢查、治療方法、療效及不良反應等。

1.2.2 治療藥物、劑量及方案 藥物、劑量：阿維A：成人20～50 mg/d，兒童0.50～0.75 mg/(kg·d)(劑量≤20mg/d)。環孢素：3～5 mg/(kg·d)，分2次口服。糖皮質激素：相當于潑尼松0.5～1.0 mg/(kg·d)，靜脈滴注或口服。雷公藤多甙：0.5～1.0 mg/(kg·d)，分3次口服。白芍總苷：600 mg/次，每天3次口服。一般治療：所有患者根據病情給予抗生素：頭孢類、大環內酯類、喹諾酮類抗生素，根據抗菌譜及藥敏結果選擇給藥；所有患者給予補液、維持電解質平衡、營養支持、外用糖皮質激素類藥膏等治療；發熱患者給予非甾體類抗炎藥物如布洛芬；低蛋白血癥患者靜脈輸注白蛋白治療。

治療方案分組: A 組予阿維 A；B 組予阿維 A 加白芍總苷；C 組予環孢素；D 組環孢素加白芍總苷；E 組予白芍總苷；F 組予糖皮質激素治療，G 組予阿維A加糖皮質激素；H 組予雷公藤多甙；I組予一般對癥治療；J組患者為單用阿維A或者環孢素控制不佳后兩種藥物聯合治療。

1.2.3 療效判斷標準 痊愈：膿皰完全消退，紅斑、鱗屑等基本消退。顯效：膿皰完全消退，紅斑、鱗屑等消退>75%。良效：膿皰部分消退，紅斑、鱗屑消退50%～75%。無效：膿皰無明顯消退，紅斑、鱗屑消退<50%。

2 結果

2.1 總體

2.1.1 初發部位 120例患者，初發頭面部16例；初發四肢38例；初發手部4例；初發軀干部25例；初發頸部3例；初發股部2例；初次發病即驟發全身32例。

2.1.2 癥狀及體征及伴發疾病 癥狀體征：發熱77例；頭皮受累37例；甲損害21例；關節疼痛腫脹7例；溝狀舌9例；束狀發13例；雙下肢水腫 8例；GPP和PV皮損同時存在的患者41例。

發熱情況：所有患者中用藥后發熱人數為77例(52.74%，兒童17例；成人60例)；用藥后平均發熱天數為(4.29±2.54)天，用藥后最高溫度為(38.54±0.71)℃。對這些用藥后仍發熱的77例患者的住院年齡、住院時間、膿皰消退時間、發熱時間、發熱溫度采用Pearson相關性分析：顯著性(P)小于0.05，變量間存在顯著相關性；相關系數R表示兩組數據的相關性大小(R越大，相關性越大)。所得結果見表1。

由表1可得：患者的用藥后發熱最高溫度和發熱時間呈正的強相關(P=0.000，R=0.630)，和膿皰消退時間呈中等的正相關(P=0.000，R=0.450)，和住院時間呈弱的正相關(P=0.003,R=0.337)；用藥后發熱時間和膿皰消退時間呈正的強相關(P=0.000，R=0.662),和住院時間呈中等的正相關(P=0.000，R=0.507)，故患者的用藥后發熱最高溫度、發熱時間和病情嚴重程度密切相關。

伴發疾病：120例患者心臟有傳導系異常者7例；脾大者6例；高血壓者8例；COPD者4例；2型糖尿病9例；冠心病2例；腎囊腫4例；膽囊炎4例；膽囊結石3例；膽囊息肉2例；乙肝8例；丙肝1例；脂肪肝9例；合并診斷為關節銀3例；甲癬3例；腳癬4例；入院后明確診斷抑郁狀態2例；1例合并腦梗死后遺癥；1例患者合并多形紅斑；1例患者合并皮肌炎；1例患者合并帶狀皰疹。

2.1.3 發病季節 所有120例患者住院146次，住院季節為春47次(32.19%)；夏28次(19.18%)；秋33次(22.60%)；冬38次(26.02%)；春冬季節發病較多。

2.1.4 發病誘因 120例患者146次住院，誘因：46例感冒，14例為糖皮質激素減量或停用，6例勞累，3例為手術或外傷后；9例為阿維A不規律用藥；2例懷孕后出現GPP；1例服用安眠藥過量鹽酸曲唑酮片后；7例服用中藥或不明成分藥物后誘發GPP；4例外界物理刺激或外用藥物刺激后出現GPP；2例飲酒、食用海鮮后；1例月經期間病情加重。

2.1.5 實驗室檢查結果 實驗室化驗檢查結果見表2～4。27例患者行皮膚組織病理檢查:組織病理可見角化過度伴角化不全，中性粒細胞在表皮內聚集形成Kogoj海綿狀膿皰；真皮淺層及真皮乳頭血管擴張,血管周圍見淋巴細胞、組織細胞及中性粒細胞浸潤。5例患者HLA-B27陽性。細菌學檢查：一共對81例患者行分泌物培養，9例金黃色葡萄球菌，4例表皮葡萄球菌；2例B群溶血性鏈球菌。75例患者行咽拭子，4例金黃色葡萄球菌，3例肺炎克雷伯，2例白假絲酵母菌，1例副流感嗜血桿菌，1例鮑曼不動桿菌,1例溶血性葡萄球菌。27例行血培養，4例表皮葡萄球菌，1例溶血性葡萄球菌，1例頭狀葡萄球菌，1例人葡萄球菌，1例銅綠假單胞菌。對9例患者行中段尿培養，3例培養出大腸埃希菌。

表1 發熱患者的發病年齡、住院時間、膿皰消退時間、用藥后發熱情況間的Pearson相關性分析表

表2 兒童組及成人組GPP患者實驗室檢查分析

表3 GPPpso+及GPPpso-患者實驗室檢查分析

表4 低鈣和非低鈣患者實驗室檢查分析

注：單元格期望計數(T)，1≤T<5，進行連續校正后取值；單元格計數為0者，采用Fisher確切概率法。

2.2 分組比較

2.2.2 GPPPSO+和GPPPSO-患者 GPPPSO+和GPPPSO-患者發病季節無顯著差異(χ2=2.806，P=0.423)。兩組患者均以上感和藥物誘發。其中GPPPSO-患者以感冒誘發(45.45%)(χ2=3.844；P=0.050)為主，GPPPSO+患者主要由藥物(28.32%)(χ2=5.181；P=0.023)誘發為主。GPPPSO-初發病年齡(25.16±18.09)歲早于GPPPSO+患者(36.75±18.57)歲。GPPPSO-患者住院時間(11.94±5.50)天，膿皰消退時間(8.03±4.25)天均明顯長于GPPPSO+患者住院時間(10.44±3.13)天(t=-1.997，P=0.048)，膿皰消退時間(5.85±2.08)天(t=-4.052，P=0.000)。GPPPSO+患的者發熱率(59例，52.21%)與GPPPSO-患者發熱率(18例，54.55%)無明顯差異(χ2=0.56，P=0.813)，但是GPPPSO-患者用藥后發熱時間(6.00±2.97)天長于GPPPSO+患者(3.78±2.18)天(t=-3.459，P=0.001)，用藥后發熱最高發熱溫度(38.86±0.65)℃高于GPPPSO+患者(38.45±0.70)℃(t=-2.181，P=0.032)。兩組患者化驗檢查的比較見表3：GPPPSO-患者出現WBC升高者多于GPPPSO+患者(χ2=4.587；P=0.032)。

2.2.3 低鈣組和非低鈣組患者 將患者分為低鈣組和非低鈣組，低鈣組患者為入院檢查或住院后復查血鈣降低。低鈣組患者41例，非低鈣組105例。低鈣組住院時間(10.98±4.03)天，長于非低鈣組住院時間(10.71±3.76)天，但差異無統計學意義(t=0.370，P=0.712)；膿皰消退時間(7.23±3.50)天，長于非低鈣組(6.08±2.58)天(t=2.212，P=0.029)；發熱率(28例，68.29%)大于非低鈣組(49例，46.67%)(P=0.019，χ2=5.533)，用藥后發熱時間(4.96±2.80)天長于非低鈣(3.88±2.34)天，但差異無統計學意義(t=1.824，P=0.072)；用藥后發熱溫度(38.82±0.66)℃高于非低鈣組(38.38±0.69)℃(t=2.771，P=0.007)。兩組患者的化驗檢查比較見表4：低鈣組患者CRP升高概率大于非低鈣患者；出現低鉀的概率大于非大概患者；出現早期血脂異常的概率大于非低鈣患者；出現低蛋白的概率大于非低鈣患者；出現肝功能異常的概率大于非低鈣患者；出現貧血的概率大于非低鈣患者。

2.3 治療方案、療效及不良反應

2.3.1 治療方案及療效 對這120例患者的146次住院用藥方案進行歸納分析，得表5。其中，阿維A和阿維A聯合白芍總苷治療GPP患者共125例，有效患者共103例，有效率達89.57%。阿維A治療GPP療效確切。

2.3.2 藥物不良反應 122例患者使用阿維A治療，有20例出現口唇干燥，21例出現血脂(TG)升高，6例出現ALT升高；3例患者因院外長期使用激素出現滿月臉、水牛背、骨質疏松等。

3 討論

本組研究表明，男性發病率略高于女性(1∶0.90)，與與金彩云等[5]報道一致。男性發病年齡大于女性，與牛潤亭等[6]的研究一致。從總體上分析，所有患者冬春季節發病較多，這與尋常型銀屑病患者一致，但是成人好發于春冬季，兒童好發于夏季。

表5 GPP患者治療方案及療效

GPP誘發因素較多，本組患者誘因多種多樣，其中，男性由上感誘發(41.50%)的概率大于女性(18.75%)。兒童患者以上感(52.00%)為主要誘發因素，多于成人(27.27%)患者；成人患者以上感(27.27%)和藥物(25.62%)為主要誘因，成人GPPPSO-患者以感冒誘發(45.45%)為主，成人GPPPSO+患者以藥物(30.30%)誘發為主，與武瀟琪等[7]的研究一致。

GPP臨床常表現為紅斑基礎上多發的針尖至粟粒大無菌性膿皰，膿皰可融合為膿湖，常伴有發熱、乏力、白細胞升高及低鈣血癥、低蛋白血癥[8]等。對于患者的化驗檢查，有研究表明，外周血白細胞/中性粒細胞計數、CRP、ESR可作為評價GPP嚴重程度的指標[9，10]。牛潤亭等[6]發現，發熱和WBC增多與病情一致。對于發熱與病情嚴重程度的關系，本研究發現患者的發熱時間和發熱溫度與膿皰消退時間和住院時間呈正相關，故患者轉的發熱程度和患者的病情嚴重程度密切相關，與上述研究結果一致。此外，對GPP患者化驗檢查時發現低鈣血癥出現較正常人群偏高，本組研究中，低鈣組患者住院年齡大于非低鈣組患者，且低鈣組患者發熱率大于非低鈣組患者；其用藥后發熱溫度高于非低鈣組，膿皰消退時間長于非低鈣組，故低鈣組患者發熱概率更大，發熱溫度更高，膿皰消退時間更長。而且通過比較低鈣患者和非低鈣患者的化驗檢查發現低鈣組患者出現低蛋白、貧血、低鉀、肝功能損害的概率均大于非低鈣患者。綜上所述，低鈣患者病情較非低鈣患者重，這與已有的報道[4]研究結果一致，且有報道顯示[11]對因低鈣血癥所致的GPP患者應用鈣劑治療，患者皮損癥狀好轉。此外，本研究發現成人組患者低鈣發生率高于兒童組患者，與余紅等[12]的研究結果一致。

對于GPP的細菌學檢查，有研究表明多種微生物細菌感染可繼發于膿皰型銀屑病患者的皮損中[13]，以金黃色葡萄球菌、腸球菌、大腸埃希菌為主。有研究[14]認為金黃色葡萄球菌本身超抗原成分可誘導T細胞活化，引發銀屑病的發生。本研究中一共對81例患者行分泌物培養，15例為陽性，其中9例金黃色葡萄球菌(60.00%)，4例表皮葡萄球菌，2例B群溶血性鏈球菌。金黃色葡萄球菌感染最為常見，與上述研究一致。

根據患者既往有無尋常型銀屑病病史，可將GPP分為單純性膿皰型銀屑病(GPP alone；GPPPSO-)與合并尋常型銀屑病(PV)的膿皰型銀屑病(GPP+PV；GPPPSO+)。近年來發現GPPPSO-與GPPPSO+在遺傳背景、觸發因素和發病年齡都不盡相同，GPPPSO-患者發病年齡明顯偏早,誘發因素常是上呼吸道感染；而GPPPSO+誘發因素常是與糖皮質激素等藥物治療有關[15]，這與本研究結果一致，并且本研究還發現兒童GPP患者中GPPPSO-概率較成人高，GPPPSO-的患者較GPPPSO+患者更易出現發熱，且發熱溫度更高，膿皰消退時間也更長，故GPPPSO-患者在急性發作期病情較GPPPSO+患者病情重。遺傳學方面，國內外研究顯示大多數獨立發生的GPP病例都與IL-36RN(interleukin-36 receptor antagonist gene，白介素36受體拮抗基因)的純合或復合雜合突變導致的白介素36受體拮抗劑(interleukin-36 receptor antagonist，IL-36Ra)功能喪失有關，而細胞凋亡募集結構域蛋14(caspase recruitment domain-containing protein 14，CARD14)的p.Asp176His突變與尋常型銀屑病繼發GPP有緊密聯系[16]。

對于GPP的治療，目前尚無根治辦法。對于成人，維A酸類(阿維A)、氨甲蝶呤、環孢素A、英夫利昔單抗可作為一線用藥；阿達木單抗、益賽普、外用糖皮質激素/他克莫司/卡泊三醇、補骨脂素聯合UVA光療為二線治療。對于GPP兒童，一線治療與成人相似，包括使用阿維A、環孢素、甲氨蝶呤和益賽普；英夫利昔單抗、阿達木單抗、UVB光療為二線治療[2,17,18]。其中，阿維A因反應快、成本效益高而成為最常用的藥物，阿維A用法主張起始足量，長期維持，緩慢停藥，很多患者在維持期自行停藥可能導致病情“反跳”[18]。阿維A的主要不良反應[19]有致畸性、皮膚黏膜損害(眼干、口干、唇炎、皮膚干燥、脫皮、脫發等)、高脂血癥、骨骼系統發育異常、假性腦瘤、肝功能損害、血液系統損害、精神癥狀如抑郁等，最常見的是皮膚黏膜損害，大部分的不良反應都是劑量依賴性的，在推薦劑量下有良好的耐受性，且這些不良反應在減量或中斷治療時大多消失。而對于阿維A在兒童GPP中的應用，有研究發現，兒童患者應用阿維A治療重癥銀屑病/膿皰型銀屑病，不僅療效肯定，而且不良反應輕，對肝功及生長發育均無明顯影響[20，21]。本組患者應運阿維A或阿維A聯合白芍總苷治療患者的有效率為89.57%，阿維A治療GPP患者效果確切，且同時適用于兒童及成人。此外，患者從實驗室檢查資料上看，大部分患者白細胞及中性粒細胞，降鈣素原，血沉，C反應蛋白等炎癥指標升高，部分患者分泌物、咽拭子及血培養提示有不同程度的感染，故可根據臨床經驗及實驗培養及藥敏結果聯合不同種類的抗生素加以治療。

總之，GPP患者的治療可首選阿維A，若阿維A治療效果不佳時可加用免疫抑制藥物治療。根據患者的臨床表現及實驗室檢查綜合判斷有無感染，加用抗生素；及時復查電解質、血脂、蛋白、肝腎功能等相關化驗指標，維持水電解質平衡及監測藥物不良反應，若在使用阿維A期間出現藥物不良反應，可給予對癥治療，待阿維A劑量減少后大部分不良反應可緩解。本組患者的治療方案主要以經典藥物阿維A以及其他輔助治療為主，對于阿維A治療效果不佳的患者和部分兒童患者使用環孢素或者兩種藥物聯合治療，總體治療效果較好。但是這種經典的治療方案的維持治療的時間長，在藥物減量期間病情易復發加重，更有部分患者自行停藥導致病情“反跳”。故在今后的治療中，將繼續以一線治療藥物為主，多種治療手段為輔，加強患者的健康教育，必要時聯合用藥以減少阿維A等藥物的不良反應。此外，若條件成熟，還可以初步嘗試生物制劑對GPP的治療，對GPP的治療進行更進一步的探索。

GPP需要與急性泛發性發疹樣膿皰病(Acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP)、皰疹樣皮炎(Dermatitis herpetiformis ,DH)、角層下膿皰病(Subcorneal pustular dermatosis，SPD)等疾病相鑒別，特別是兒童GPP主要需與急性泛發性發疹樣膿皰病(AGEP)相鑒別。AGEP[22]皮損表現與GPP相似，但通常發病前有明確用藥史，常在藥物治療開始后的幾天到兩周內出現，皮損通常開始于面部或摩擦間區域發生在水腫性紅斑基礎上的非毛囊性、小的、淺表性、無菌性膿皰，很快便波及全身，常伴有瘙癢和燒灼感，皮損除膿皰外可出現水皰、大庖、紫癜等皮損，臨床病程短，有自限性，膿皰很少反復，使用糖皮質激素治療有效；而且相對而言GPP患兒膿皰反復發作，病程較長。皰疹樣皮炎(DH)[23]是一種較為少見的慢性良性復發性大皰性皮膚病，皮損好發分布于頭皮、背部、臂部、四肢伸側，皮損對稱分布，劇烈瘙癢。皮疹形態多樣，可出現丘疹、水皰、膿皰等；關于皰疹樣皮炎的發病原因，可能與免疫和空腸病變相關，常有無癥狀的谷膠過敏性腸病；病理檢查提示：表皮下水皰，真皮乳頭有以中性粒細胞為主的小膿腫；直接免疫熒光顯示真皮乳頭頂部有顆粒狀IgA沉積。角層下膿皰型皮病(SPD):[24]病因不明,常見于中老年婦女,皮損為淺表性、松弛的無菌性膿皰,好發于腹股溝、腋窩、乳房下皺襞、下腹及肢體近端,分布對稱,以皺褶和屈側為著,常呈環形或多環形排列,基底炎癥較輕,有輕微的瘙癢，一般無全身癥狀,組織病理為角層下膿皰，直接免疫熒光(DIF)和間接免疫熒光(IIF)均為陰性。