中藥治療膽結石的研究進展

丁 平，王崢濤

（上海中醫藥大學中藥研究所，上海中藥標準化研究中心，上海 201203）

膽結石是一種常見病、多發病，我國發病率達8%～10%［1］。我國在上世紀開展過2 次全國范圍的臨床流行病學研究，1989年第1 次調查顯示，膽石病住院患者占普外科的10.05%；1994年第2 次調查顯示，膽石病收治率約相當于普外科的 11.53%［2］，其中膽固醇結石比例從68.95%上升到73.6%，女性明顯多于男性，隨著人口老齡化、飲食結構改變，其發病率逐年上升［3］。盡管有腹腔鏡膽囊切除術來治療膽囊結石和慢性膽囊炎［4］，但國內外仍不斷研究治療膽石病的口服藥和超聲碎石法，這是由于該方法存在高復發率和嚴重并發癥［5-6］。

中醫認為，肝主謀慮，膽主決斷。元代李杲提出，脅痛的主要病機是肝木妄行，肝與脾均位于中焦，肝主疏泄影響脾胃的運化，故肝膽患病易傳于脾；在陰陽五行學說之中，肝屬木，為剛臟，體陰而用陽，正是由于肝性剛強，性喜調達而惡抑郁，所肝氣、肝陽常為有余，肝陰、肝血常為不足，這是肝的氣血、陰陽失調的重要病機特點；肝氣犯脾，致脾之運化水谷及水濕功能失常，致使胃虛無力下降，脾虛不能升清，水谷停滯于中焦，生熱蘊濕，氣機阻滯，造成肝膽疏泄失常，膽汁淤積而形成結石［7］。中藥治療膽結石是以疏肝利膽、消溶結石、行氣止痛為主。本文就中藥治療膽結石的研究現狀及展望綜述如下。

1 臨床研究

中醫認為，膽結石是濕熱氣血瘀阻，日久煎熬而成，其病因主要為飲食不節、情志失調、外邪侵襲、蟲積、地理水土等因素導致肝膽疏泄失職、膽汁淤積而成，其病理因素有濕熱、氣滯、血瘀，以濕熱瘀與氣滯最常見。根據膽石癥的病變機理及臨床特點，中醫將其分為肝郁氣滯、膽火熾剩、濕熱內蘊3種癥候進行辨證論治，主張 “膽病從肝論治”［8］。

1.1 《中華醫方》 《中華醫方》 是2015年3月由科學技術文獻出版社出版的方劑收錄叢書，主編孫世發，分列傷寒溫病、內科、外科、婦科、兒科、骨傷科、五官科、眼科等篇為綱，以病癥為目，共收載有方名的方劑88 489 首，清代以前的方劑幾近收羅殆盡，而清代以后，特別是對現代書刊所載方劑則有所選擇。其中，《中華醫方（內科篇肝系病肺系?。罚?］針對膽結石疾病共收錄醫方25 首。

涉及到的所有中藥進行分析后發現，在25 首方劑中出現比例大于30%的中藥有9 味，分別是郁金、木香、大黃、金錢草、柴胡、枳殼、茵陳、黃芩、雞內金，見表1～2。

表1 《中華醫方（內科篇肝系病肺系病）》 收錄膽結石醫方常用中藥

《中國藥典》記載，郁金活血止痛、行氣解郁、清心涼血、利膽退黃；木香行氣止痛、健脾消食；大黃瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經、利濕退黃；金錢草利濕退黃、利尿通淋、解毒消腫；柴胡疏散退熱、疏肝解郁、升舉陽氣；枳殼理氣寬中、行滯消脹；茵陳清利濕熱、利膽退黃；黃芩清熱燥濕、瀉火解毒、止血、安胎；雞內金健胃消食、澀精止遺、通淋化石。由此可知，上述常用中藥均可用于治療膽結石。

1.2 臨床應用方劑 中醫根據膽石癥的不同癥候特點和病情程度，往往有不同的處方選藥辨證施治，常用方法有疏肝理氣法、清熱化濕法、涼血解毒法、活血化瘀法等。本文查閱2012年以來國內報道中藥方劑治療膽結石的臨床研究文獻，排除無對照組的研究后共有15 篇，見表3。

表2 《中華醫方（內科篇肝系病肺系病）》 收錄膽結石醫方

表3 2012年以來中藥治療膽結石的臨床研究文獻

表3 中15 篇文獻所用的對照藥均為西藥，如鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸等，并且總有效率均是中藥方劑療效更優；共涉及9種方劑，其中利膽排石湯在7 篇文獻中均有提到，組成為茵陳、金錢草、蒲公英、姜黃、木香、元胡、枳殼、連翹、大黃、白芍、甘草11 味藥，其中有 5 味在 《中華醫方（內科篇肝系病肺系?。?膽結石疾病方劑常用中藥中涉及到，分別為茵陳、金錢草、木香、枳殼、大黃。

綜上所述，中醫藥治療結石的效果值得肯定，具有療效好、價格低廉［24］、無不良反應［25］的特點，但還有很多要攻關的難題，尚需進一步完善。

2 實驗研究

雖然手術治療膽石癥的效果較好，但術中或術后殘余結石的去除是一個大難題，而且術后易復發，再次手術不僅操作技術上較困難，還增加了并發癥和病死率，故采用非手術療法治療膽石癥越來越引起國內外學者的重視。中醫認為，膽石癥歸屬脅痛、黃疸、痞滿范疇，多年來我國開展中藥治療膽石癥的研究，積累了豐富經驗。

2.1 改善膽道動力學 中藥對膽管系統動力的影響主要集中在以下幾個方面：促進肝細胞分泌膽汁，增加膽汁分泌量；緩解Oddi 括約肌痙攣；提高膽囊平滑肌收縮能力；降低膽道壓力等。

高炬等［26-27］采用高膽固醇致石食餌誘發法建立豚鼠膽結石動物模型，發現養肝柔肝中藥能顯著降低膽結石形成，其作用機制可能與下調膽囊平滑肌組織Cap 蛋白水平、上調膽囊平滑肌組織 IP3 水平、激活肌醇脂質 IP3／Ca2＋信號轉導系統、增加膽囊平滑肌細胞內Ca2＋釋放，從而提高膽囊平滑肌收縮能力有關。王天星等［28］利用致石飼料建立豚鼠膽囊結石，發現利膽健脾法預防結石復發的機制可能與增加膽囊壁膽囊收縮素A 受體（CCK-AR）mRNA 表達有關。錢英等［29］采用食餌誘發法建立豚鼠膽色素結石模型，發現膽石六號湯劑可顯著影響膽色素結石豚鼠膽組織CCKAR、5-羥色胺 3a 受體（5-HT-3aR）基因及蛋白表達。陳佳駿等［30］檢測125 例因肝內外膽管結石行膽總管切開取石＋T 管引流術患者肝功能及膽汁成分，發現清利防石湯可改善膽色素結石術后患者肝功能，改變膽汁成分，降低膽道壓力，從而預防膽結石復發。

2.2 減少致石性膽汁成分 膽結石病因復雜，至今尚未完全闡明，近年來提出了 “致石性病理膽汁”的概念，對膽石病的研究從肝外膽道轉移到肝內，發現肝外膽道經過外科處理后，仍存在致石性病理膽汁及膽石再生，故不少學者提出膽石癥是一種肝臟疾病，由于肝臟代謝缺陷和酶作用紊亂而產生致石性病理膽汁，為產生結石的條件，膽石癥是肝臟病變的結果，也印證了中醫 “膽病從肝論治”的說法。中藥減少致石性膽汁成分主要通過穩定轉運蛋白表達、改善肝損傷、促進膽鹽轉運子功能、降低膽固醇含有量等。

唐乾利等［31］應用致石飼料誘導C57BL／6 小鼠膽結石模型，發現大黃靈仙膠囊可穩定轉運蛋白表達，減少或改善病理性膽汁分泌，從而達到防治膽結石的目的。唐干益等［32］采用皮下注射鹽酸林可霉素法建立豚鼠膽色素結石模型，發現消炎利膽片可能通過改善肝損傷來抑制膽結石的形成。喻斌等［33］采用飼料法復制膽色素結石豚鼠模型，發現大柴胡顆粒可抑制膽色素結石形成，可能與影響膽汁酸代謝、促進膽鹽轉運子功能、保護肝膽細胞器結構有關，而與膽囊黏膜表皮生長因子（EGF）功能無明顯關系。劉惠武等［34］利用高膽固醇飼料給家兔造模，發現疏肝利膽湯能顯著降低膽汁中膽固醇含有量，抑制膽石成石趨勢，減少膽囊結石。

2.3 其他機制 劉瑩露等［35］采用ELISA 法測定血清相關促炎細胞因子，發現疏肝利膽方治療膽色素結石的機制可能與下調某些促炎細胞因子、調節免疫機理有關。劉皓等［36］采用高膽固醇致石食餌誘發法建立豚鼠膽固醇結石模型，發現膽寧片能直接調節膽囊黏蛋白等相關促成核因子，同時可通過調節血清中IL-2 來間接調控膽囊黏蛋白水平，從而調控成核過程，對膽囊膽固醇結石有一定治療作用。胡嗣欽等［37］用致石飼料對兔進行膽石癥造模，發現大黃靈仙膠囊可減輕膽石癥所導致的肝臟纖維化、肝功能損傷，并修復受損肝細胞，從而維持肝細胞結構穩定。

3 結語

中藥治療膽結石歷史悠久，根據 《中華醫方（內科篇肝系病肺系?。?收錄的清代以前方劑來看，郁金和木香是早期治療膽結石方劑中應用最多的中藥，其次是大黃、金錢草、柴胡、枳殼、茵陳、黃芩、雞內金等，故可認為未來中藥治療膽結石的有效成分研究可集中在以上9 味中藥。

臨床研究表明，中藥治療膽結石療效優于西藥，而且不良反應小，具有獨特優勢，主要是采用疏肝利膽、健脾和胃、清熱利膽、化石通下、養陰利膽等方法，國內研究以中、小樣本試驗為主，鮮有多中心、大樣本協作，也尚無國際合作，故應嚴格遵從隨機、對照、雙盲的原則，設計科學合理的臨床對照試驗，并擴大樣本量和多中心取樣，增加國際合作研究。

隨著現代科學技術的發展，分子生物學、遺傳學、組學對膽結石疾病發生機制的研究越來越深入，從上述領域研究中藥防治膽結石形成的機制將成為今后趨勢。另外，中藥方劑往往是多味中藥配伍使用而多靶點、多途徑、多層次整合發揮作用的，與西藥單一靶點作用不同。因此，中藥防治膽結石機制的研究應從疾病發生整條途徑中的多個靶點進行分析，并結合現代醫學的成果和方法手段，從分子生物學水平進行深入探索。