破解“桌子”密碼

阮華君

短發、清瘦，背著雙肩背包——走在清華大學的校園里，“90后”女孩萬蕊雪和清華園里莘莘學子沒什么兩樣。

可是，萬蕊雪真的不一樣。26歲時，她就已經在世界頂級學術期刊《科學》雜志上以第一作者身份發表了6篇文章，并入選中國科學技術協會“未來女科學家計劃”，是全國5名入選者中唯一在讀的博士研究生。2018年11月23日，《科學》雜志和生命科學實驗室頒發的2018年度青年科學家獎揭曉，萬蕊雪因在剪接體三維結構及RNA剪接方面的研究成果，成為細胞及分子生物學類別的勝出者。

2013年，23歲的萬蕊雪正在中山大學海洋科學學院讀大四，按照學制，本科畢業后，她可以直接讀博士。但是，萬蕊雪選定了自己的研究方向——生物大分子結構，清華大學施一公實驗室成了她的最佳選擇。兩次發郵件爭取，萬蕊雪接到了施一公親自打來的電話：“歡迎到我的實驗室做畢業設計，清華見！”

剛到清華大學，萬蕊雪有點兒適應不了，做實驗就和吃飯、睡覺一樣，成為生活的日常。好強的萬蕊雪開始細心學習師兄師姐的實驗操作，先模仿再創新。沒過多久，她就把實驗安排得井井有條。在導師施一公的建議下，她勇敢地開始研究剪接體的三維結構與分子機理，這可是結構生物學領域的世界級難題。

這個世界級難題到底難在哪兒？它難在復雜，難在動態。萬蕊雪用桌子打了個比方：“桌子其實是個復雜的結構，由桌腿、桌板和其他零件組成。剪接體也一樣，它包含一百多種蛋白，每個蛋白都有它的功能?！辈粌H如此，剪接體還是動態的，“桌子組裝好就固定了，但剪接體在催化剪接反應過程中會隨時組裝，就好比這桌子，桌腿隨時飛走了，然后又來了其他三個零件。正是因為不穩定，人們很難捕捉到它的結構?！?/p>

想要破解“桌子”的密碼，最直接的方法就是看清它的三維結構，這需要借助單顆粒冷凍電子顯微鏡技術，“就是給桌子的各個角度拍照，再通過照片想象桌子本來的樣子?！比f蕊雪說，這一過程可能需要上萬個“桌子”，且需要對“桌子”的每一個角度拍照，而“桌子”的特質又不穩定，所以還原出它的結構難上加難。在結構生物學領域，大家都認為研究剪接體的三維結構是“不可能完成的任務”。

收集電鏡數據需要手動拍照，為了保證數據質量和收集效率，課題組實行24小時輪班制。3位成員輪流“趴”在電鏡平臺和計算機前，每半分鐘記錄一次數據，平均一個人一天要記錄960次。萬蕊雪主動承擔了半夜的工作，每3個小時僅有5分鐘的電鏡相機校準時間可以上廁所或者喝口水。

終于，所有的付出沒有白費。兩篇闡釋生命大分子剪接體結構的文章發表在《科學》雜志上，這是世界上首次報道剪接體的高分辨率結構。對于這項研究成果，2009年諾貝爾生理與醫學獎得主、哈佛大學醫學院教授杰克·肖斯德克這樣評價：“剪接體是細胞內最后一個被等待解析結構的超大復合體，我們等待這一刻實在等待太久了。”

實驗室有跑步的傳統。每天下午4點，操場上總能見到施一公帶著學生跑步的身影。久而久之，萬蕊雪也愛上了這項運動，并從最初極其吃力到現在跑5千米能夠控制在25分鐘左右。

萬蕊雪覺得，跑步和科研有許多相似之處，她說：“做科研就像跑馬拉松，不僅要有耐心，更要有熱情，跑到最后，對手其實就是自己?！?/p>