聚肌胞聯(lián)合ALA-PDT療法治療尖銳濕疣的療效及對預后的影響

石 婧 李曉偉 周 真 刁友濤 王智琴

廣東省婦幼保健院，廣東廣州 511400

尖銳濕疣是由人類乳頭瘤病毒（HPV）感染所致的性傳播疾病，近年來其發(fā)生率明顯上升，具有傳染性大、反復發(fā)作等特點，明顯影響患者身心健康[1-2]。目前尖銳濕疣多采用激光或冷凍治療。雖然這些方法可清除疣體，但是不能清除HPV 潛伏感染和亞臨床感染類型，因此治療后容易復發(fā)[3-4]。5-氨基酮戊酸光動力療法（ALA-PDT）是通過光動力學反應選擇性破壞病變組織的全新技術(shù)，因其選擇性高、操作簡便及不良反應低等優(yōu)勢已成功應用于尖銳濕疣的治療[6-8]。聚肌胞為干擾素誘導劑，是人工合成的雙鏈核糖核酸，有免疫調(diào)節(jié)及抗病毒功能[9]。本研究旨在分析聚肌胞聯(lián)合ALA-PDT 療法治療尖銳濕疣的療效及對預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2016年1月～2017年6月收治的73 例尖銳濕疣患者。納入標準：符合尖銳濕疣診斷標準[9]：肛周或者生殖器等潮濕部位見雞冠狀、菜花狀及乳頭狀肉質(zhì)贅生物，表層粗糙角化，多伴不潔性生活史或者配偶感染史，醋酸白試驗及HPV呈陽性；單一疣體半徑小于1.0cm、疣體數(shù)小于15個。排除標準：組織病理學提示惡變或者非典型增生；疣體在尿道或者陰道內(nèi)等肉眼直接難見部位；外生殖器病變；光過敏、卟啉病等ALA-DPT 禁忌癥；自身免疫性病變；近期接受過免疫調(diào)節(jié)、抗病毒治療；妊娠或者哺乳階段。按隨機數(shù)字表法分為31 例對照組和42 例研究組，對照組男20 例，女11例；年齡22～59 歲，平均（36.4±7.9）歲；平均病程（2.82±0.34）個月；平均疣體直徑（4.51±0.62）mm；平均疣體數(shù)目（4.76±0.84）個。研究組男27例，女15 例；年齡21～60 歲，平均（35.6±8.4）歲；平均病程（2.91±0.28）個月；平均疣體直徑（4.63±0.54）mm；平均疣體數(shù)目（4.71±0.92）個。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究家屬及患者均簽署知情同意書，且經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會許可。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

表2 兩組安全性比較[n（%）]

1.2 方法

對照組采用ALA-PDT 治療，取75%酒精對疣體進行局部消毒處理，在脫脂棉球或者貼膜上滴入20% 5-ALA 溶液并完全覆蓋在疣體周圍1～2cm處，持續(xù)3h。參照疣體大小和部位選擇相應光纖，保持皮損及光纖方向垂直，距離于10～15cm 之間。調(diào)整光動力激光儀功率為100mW，能量密度為80J/cm2，持續(xù)照射20min。疣體較多者適當延長輸出功率和照射時間，每周1 次，1 個療程為3 次，持續(xù)治療3 個療程。研究組在對照組基礎上聯(lián)合聚肌胞治療，對疣體進行局部清潔并消毒處理，在疣體基底部注射4mg 聚肌胞（廣東南國藥業(yè)有限公司，2mL：2mg，20150714），隔日1 次，共用4 周。于治療結(jié)束時評估療效。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效評估 皮損癥狀全部消失，病變區(qū)域形態(tài)完全恢復為治愈；皮損癥狀基本消失，碘染色及醋白試驗染色均勻，無尖銳濕疣病灶及異常上皮為顯效；皮損癥狀顯著減輕，病變區(qū)域形態(tài)可見改善，伴尖銳濕疣病灶為有效；病變部位無明顯改變?yōu)闊o效。治愈率、顯效率及有效率為總有效率[9]。

1.3.2 隨訪情況 所有患者在治療結(jié)束后均定期回院復查，記錄治療后3、6 個月復發(fā)（原皮損或者周邊2cm 可見新皮損）情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)處理選用SPSS18.0 軟件包，計量資料以（）表示，組內(nèi)比較用配對t檢驗，組間比較用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療結(jié)束后1 周，觀察治療總有效率。研究組與對照組總有效率分別是95.24%和77.42%，其中治愈率和顯效率總共分別為85.71%和67.75%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.239，P=0.022＜0.05），說明研究組應用的光動力聯(lián)合治療方案顯著優(yōu)于單獨應用光動力的對照組。見表1。

2.2 兩組安全性比較

研究組和對照組在治療過程中均有不良反應發(fā)生，兩組均有輕度水腫、疼痛、口干、胃腸道反應發(fā)生。但是患者都可以耐受并可自行緩解，未給治療帶來影響。對照組和研究組總不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義12.90%和26.19%（P＞0.05），所以可以得出光動力聯(lián)合療法的安全性也很高。見表2。

2.3 兩組預后情況比較

通過對聯(lián)合治療的研究組及單一光動力治療的對照組治療后的復發(fā)率進行觀察，研究組治療后3 個月及6 個月復發(fā)率為2.38%和4.76%，均低于對照組治療后3 個月及6 個月的復發(fā)率16.12%和22.58%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），說明光動力聯(lián)合療法比單一療法更能降低CA 的復發(fā)率。見表3。

表3 兩組預后情況比較[n（%）]

3 討論

尖銳濕疣作為一種傳播疾病，多發(fā)生于性活躍期，好發(fā)于肛周及生殖器。高危型HPV 和生殖器癌發(fā)生有緊密聯(lián)系，及時治療有重要價值。尖銳濕疣傳統(tǒng)治療以物理方法為主，但均存在創(chuàng)面容易發(fā)生出血感染及疤痕形成，且復發(fā)率較高的缺點。

5-氨基酮戊酸光動力療法（ALA-PDT）是一種以氧、光敏劑及光為基礎的診治手段。通過5-氨基酮戊酸對尖銳濕疣進行局部封包，皮膚破損處的原卟啉能夠產(chǎn)生選擇性聚積[10-11]。經(jīng)過特定波長的紅光照射后即發(fā)生光動力反應，產(chǎn)生活性氧殺死增生活躍的細胞，破壞顯著的疣體組織，而鄰近正常組織則不受任何影響。由于僅被HPV 感染的細胞才會吸收ALA，而正常皮膚黏膜無吸收，所以該方法特異性強，不會損傷正常組織。

尖銳濕疣的發(fā)病與復發(fā)均與機體免疫功能炎癥異常有關(guān)[12]。當尖銳濕疣發(fā)生時，機體內(nèi)的Th1分泌減少，相反Th2 分泌則增加，以及TNF-α 水平也升高。當IL-2、IL-12 水平較低時，機體免疫能力及清除病毒的能力也均較低。同時當TNF-α分泌增加會造成炎癥反應失去控制，進而使機體抗炎反應和促炎反應之間的平衡失調(diào)。聚肌胞為高效干擾素誘導劑，可刺激機體細胞生成干擾素及IL-2，促進抗病毒蛋白分泌，抑制病毒復制，促進機體特異性及非特異性免疫功能，達到抗病毒壞死及抗腫瘤作用[13-14]。聚肌胞的抗病毒譜較廣泛，毒副作用較小，安全范圍大，從而對治愈尖銳濕疣和預防復發(fā)有良好效果。

研究發(fā)現(xiàn)，ALA-PDT 基礎上聯(lián)合藥物治療能夠明顯提高療效，促進病灶壞死[15]。文獻報道，尖銳濕疣患者加以干擾素等免疫學治療后CD3+、CD4+細胞含量明顯上升，明顯優(yōu)于單獨物理治療者。我們研究發(fā)現(xiàn)，ALA-PDT 聯(lián)合聚肌胞治療組治療3 個月及6 個月后復發(fā)率為2.38%和4.76%，均低于對照組治療后3 個月及6 個月的復發(fā)率16.12%和22.58%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。其原理應該在于通過利用ALA-PDT 的光動力效應，治療顯性疣體區(qū)域及其周圍的潛伏感染，以增強其臨床療效；在此基礎上聯(lián)合使用聚肌胞通過免疫調(diào)節(jié)機制誘導多種免疫相關(guān)的細胞因子表達，建立針對HPV 的免疫反應，激發(fā)機體天然和獲得性免疫應答來產(chǎn)生間接的抗病毒作用，降低復發(fā)可能性。

綜上所述，ALA-PDT 療法治療尖銳濕疣可清除尖銳濕疣亞臨床和潛伏感染；如果聯(lián)合聚肌胞可增強療效，提高局部細胞免疫功能，有效降低復發(fā)率。且研究組不良反應較小，患者均可耐受，治療后無需特殊護理。但本研究納入樣本量較少，觀察時間較短，結(jié)果可能有一定偏差，有待更多大規(guī)模、多中心研究分析。